trans-2-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: trans-2-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid
• 英文别名: (1S,2S)-2-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid；(1S,2S)-2-(1-methylpyrazol-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid
• 化学式: C₈H₁₀N₂O₂
• 分子量: 166.18
• InChiKey: BLAROOKLCXZXMV-RQJHMYQMSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.1
• 重原子数：
  12
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  55.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  trans-2-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid 在 吡啶 、 ammonium hydroxide 、 1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物 、 lithium hydroxide monohydrate 、 水 、 potassium acetate 、 potassium carbonate 、 三氯氧磷 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 131.0h， 生成 (+/-)-benzyl 5-(1-amino-6-((trans)-2-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)cyclopropane-1-carboxamido)-2,7-naphthyridin-3-yl)-4-methylpicolinate
  参考文献：
  名称：

  NAPHTHYRIDINES AS INHIBITORS OF HPK1

  摘要：

  萘啶化合物及其作为HPK1抑制剂的用途被描述。这些化合物在治疗HPK1依赖性疾病和增强免疫反应方面很有用。还描述了抑制HPK1的方法、治疗HPK1依赖性疾病的方法、增强免疫反应的方法以及制备萘啶化合物的方法。

  公开号：

  US20180282328A1
• 作为产物：
  描述：

  1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛 在 哌啶 、 吡啶 、 4-二甲氨基吡啶 、 potassium tert-butylate 、 水 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 75.0h， 生成 trans-2-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  反式二取代吡唑基环丙烷结构单元的合成

  摘要：

  摘要从容易获得的吡唑甲醛开始描述了反式-双取代的吡唑基环丙烷结构单元（即羧酸和胺）的非对映选择性合成。合成的关键步骤是相应的α，β-不饱和Weinreb酰胺的Corey-Chaikowsky环丙烷化。标题化合物分四步或六步制备，总产率分别为32-60％和17-40％（最大50 g）。获得的构建块是设计类似铅的图书馆的良好起点；它们本身可以被认为是CNS活性药物tranylcyclopropamine的等排类似物。 图形概要

  DOI：

  10.1007/s00706-016-1726-6

文献信息

• [EN] BIARYL PYRAZOLES AS NRF2 REGULATORS<br/>[FR] BIARYL PYRAZOLES UTILISÉS COMME RÉGULATEURS DE NRF2
  申请人：GLAXOSMITHKLINE IP DEV LTD

  公开号：WO2017060854A1

  公开（公告）日：2017-04-13

  The present invention relates to biaryl pyrazole compounds, methods of making them, pharmaceutical compositions containing them and their use as NRF2 regulators.

  本发明涉及双芳基吡唑化合物、它们的制备方法、含有它们的药物组合物及其作为NRF2调节剂的应用。
• ISOQUINOLINES AS INHIBITORS OF HPK1
  申请人：Genentech, Inc.

  公开号：US20180282282A1

  公开（公告）日：2018-10-04

  Isoquinoline compounds and their use as inhibitors of HPK1 (hematopoietic kinase 1) are described. The compounds are useful in treating HPK1-dependent disorders and enhancing an immune response. Also described are methods of inhibitng HPK1, methods of treating HPK1-dependent disorders, methods for enhancing an immune response, and methods for preparing the isoquinoline compounds.

  描述了异喹啉化合物及其作为HPK1（造血激酶1）抑制剂的用途。这些化合物在治疗依赖于HPK1的疾病和增强免疫应答方面非常有用。还描述了抑制HPK1的方法、治疗依赖于HPK1的疾病的方法、增强免疫应答的方法，以及制备异喹啉化合物的方法。
• [EN] DIAMINOPYRIMIDINE CARBOXAMIDE INHIBITORS OF HPK1<br/>[FR] INHIBITEURS DE DIAMINOPYRIMIDINE CARBOXAMIDE DE HPK1
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2022098809A1

  公开（公告）日：2022-05-12

  Compounds of the formula I: or the pharmaceutically acceptable salts thereof, are inhibitors of haematopoietic progenitor kinase 1 (HPK1) useful in the treatment of diseases or disorders associated with HPK1. Also disclosed herein are uses of these compounds in the potential treatment or prevention of an HPK1-associated disease or disorder. Also disclosed herein are compositions comprising one or more of the compounds. Further disclosed herein are uses of these compositions in the potential prevention or treatment of an HPK1-associated disease or disorder.

  公式I的化合物或其药学上可接受的盐是血液造血祖细胞激酶1（HPK1）的抑制剂，可用于治疗与HPK1相关的疾病或紊乱。本文还披露了这些化合物在潜在的治疗或预防HPK1相关疾病或紊乱中的用途。本文还披露了包含一个或多个化合物的组合物。此外，本文还披露了这些组合物在潜在的预防或治疗HPK1相关疾病或紊乱中的用途。
• Discovery of MK-1468: A Potent, Kinome-Selective, Brain-Penetrant Amidoisoquinoline LRRK2 Inhibitor for the Potential Treatment of Parkinson’s Disease
  作者：Solomon D. Kattar、Anmol Gulati、Kaila A. Margrey、Mitchell H. Keylor、Michael Ardolino、Xin Yan、Rebecca Johnson、Rachel L. Palte、Spencer E. McMinn、Lisa Nogle、Jing Su、Dong Xiao、Jennifer Piesvaux、Susi Lee、Laxminarayan G. Hegde、Janice D. Woodhouse、Robert Faltus、Lily Y. Moy、Tina Xiong、Paul J. Ciaccio、Kara Pearson、Mayankbhai Patel、Karin M. Otte、Cheryl E.G. Leyns、Matthew E. Kennedy、David Jonathan Bennett、Erin F. DiMauro、Matthew J. Fell、Peter H. Fuller

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.3c01486

  日期：2023.11.9

  Genetic mutation of the leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) protein has been associated with Parkinson’s disease (PD), a disabling and progressive neurodegenerative disorder that is devoid of efficacious disease-modifying therapies. Herein, we describe the invention of an amidoisoquinoline (IQ)-derived LRRK2 inhibitor lead chemical series. Knowledge-, structure-, and property-based drug design in

  富含亮氨酸重复激酶 2 (LRRK2) 蛋白的基因突变与帕金森病 (PD) 相关，帕金森病是一种致残性进行性神经退行性疾病，缺乏有效的疾病缓解疗法。在此，我们描述了酰胺异喹啉 (IQ) 衍生的 LRRK2 抑制剂先导化学系列的发明。基于知识、结构和属性的药物设计与计算机计算和合成前预测的严格应用相结合，能够优先考虑具有有利的中枢神经系统“类药物”理化性质的分子。这导致了化合物8的发现，在人类 ether-a-go-go (hERG) 离子通道抑制作用阻止其进展之前，该化合物已被广泛研究。亲脂性和碱度的策略性降低导致 hERG 离子通道抑制减弱，同时保持有利的 CNS 外排转运蛋白特性。进一步基于结构和性质的优化导致了临床前候选药物MK-1468的发现。这种选择性极佳的 LRRK2 抑制剂的预计人体剂量为 48 mg BID，其临床前安全性支持 GLP 毒理学研究的进展。