西司他丁 | 82009-34-5

• 物质功能分类: 原料药 - 抗生素类药物 - β-内酰胺酶抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 西司他丁
• 中文别名: (Z)-7-[(2S)-2-氨基-3-羟基-3-氧代丙基]硫-2-[[(1S)-2,2-二甲基环丙甲酰]氨基]庚-2-烯酸；[R-[R^^,S^^(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸；西司他汀；西斯他汀；西拉司丁；[R-[R,S(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2,2-二甲基环丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸；西司他丁酸
• 英文名称: cilastatine
• 英文别名: Cilastatin；[R-[R*,S*-(Z)]]-7-[ (2-amino-2-carboxyethyl)thio]-2-[[(2,2-dimethy lcyclopropyl)carbonyl]amino]-2-heptenoic acid；[R-[R*,S*-(Z)]]-7-[(2-amino-2-carboxyethyl)thio]-2-[[(2,2-dimethylcyclopropyl)carbonyl]amino]-2-heptenoic acid；diclofenac；(Z)-7-[(2R)-2-amino-3-hydroxy-3-oxopropyl]sulfanyl-2-{[(1S)-2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl]amino}hept-2-enoic acid；(Z)-7-[(2R)-2-amino-2-carboxyethyl]sulfanyl-2-[[(1S)-2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl]amino]hept-2-enoic acid
• CAS: 82009-34-5
• 化学式: C₁₆H₂₆N₂O₅S
• 分子量: 358.459
• InChiKey: DHSUYTOATWAVLW-WFVMDLQDSA-N

物化性质

• 熔点：
  156-158°C
• 沸点：
  655.5±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.275±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO（微溶）、甲醇（微溶、超声处理）
• 物理描述：
  Solid

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.69
• 拓扑面积：
  155
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  7

ADMET

毒理性

• 蛋白质结合

西拉司丁的血浆蛋白结合率据报道为35-40%。

Cilastatin is plasma protein binding is reported to be 35-40%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

cilastatin在FDA的官方标签中被报告为70%通过尿液排出，然而已发表的文献报道的值高达98%。

Cilastatin is reported by official FDA labeling to be 70% excreted in the urine, however published literature has reported values as high as 98%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

西拉司丁的分布容积为14.6-20.1升。

Cilastatin has a volume of distribution of 14.6-20.1L.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

西拉司丁的总清除率为0.2 L/h/kg，肾清除率为0.10-0.16 L/h/kg。

Cilastatin has a total clearance of 0.2 L/h/kg and a renal clearance of 0.10-0.16 L/h/kg.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• WGK Germany：
  3
• 安全说明：
  S26,S36
• 危险类别码：
  R36/37/38
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性 Cilastatin (MK0791) 是一种可逆的竞争性肾脏脱氢肽酶 I (renal dehydropeptidase I) 抑制剂，IC50 为 0.1 μM。它能抑制细菌金属叶内酰胺酶 CphA 的活性，其 IC50 值为 178 μM。Cilastatin 可用作抗菌辅助剂。

靶点

• dehydropeptidase-I
• leukotriene D4 dipeptidase

体外研究 Cilastatin (200 μg/mL; 24 hours) 处理能保护范科米星诱导的近端肾小管细胞凋亡，增加细胞存活率而不影响范科米星的抗菌效果。具体来说：

• 细胞系：肾小管上皮细胞 (RPTECs)
• 浓度：200 μg/mL
• 孵育时间：24 小时
• 结果：显著缓解了范科米星诱导的核凋亡。

体内研究 在实验性全身感染模型中（雌性 CD-1 鼠，体重 20 g），Cilastatin 联合亚胺培南能够保护小鼠免受金黄色葡萄球菌 (S. aureus)、大肠杆菌 (E. coli) 和铜绿假单胞菌 (P. aeruginosa) 的感染。

化学性质 西司他丁钠 (Cilastatin Sodium)：C16H25N2NaO5S。[81129-83-1]。为类白色至黄白色无定形固体，极易溶于水或甲醇。pKa 值分别为 2.0、4.4 和 9.2。

用途 作为肾肽酶抑制剂，与碳青霉烯类抗生素亚胺培南配伍使用时，通过特异性抑制肾肽酶的作用，避免其对亚胺培南的降解，从而提高后者活性。Cilastatin 氯化钠和亚胺培南 (1:1) 的复方制剂为泰宁 (Tienan；Primaxin)。

生产方法

• 2,2-二乙氧基乙酸乙酯与 1,3-丙二硫醇反应，产率 69.4%。

• 在氢化钠作用下，与 1,5-二溴戊烷反应生成 2-(5-溴戊基)-1,3-二噻烷-2-羧酸乙酯。

• 溴化琥珀酰亚胺 (NBS) 反应得到 7-溴-2-氧代庚酸乙酯，产率 69%（基于 1,3-二噻烷-2-羧酸乙酯）。

• 酸性水解得到 7-溴-2-氧代庚酸，产率 69%。

• 2,2-二甲基-1,3-丙二醇与对甲苯磺酰氯反应生成二对甲苯磺酸酯，产率 94.3%。

• 环合生成 2,2-二甲基环丙烷甲腈，产率 64.9%。

• 氢氧化钾水溶液碱性水解得到外消旋的 2,2-二甲基环丙烷羧酸，收率几乎定量。

• 外消旋物用左旋奎宁拆分得纯 (S) 构型，产率 14.1%。

• 螺旋化合物与 N-三氟乙酰氧基丁二酰亚胺反应生成 (+)-N-[2,2-二甲基环丙烷]甲酰氧基]丁二酰亚胺，产率 90.5%。

• 氨解得到 (+)-(S)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺，收率 83%。

7-溴-2-氧代庚酸与 (+)-(S)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺在甲苯中回流反应生成产物（产率 25%），再与 L-胱氨酸反应得到西司他丁，收率 63%，[α]D23+18.0°(C=0.54, MeOH)。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  西司他丁 在 calcium chloride 、 potassium hydroxide 作用下， 以 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 2.0h， 以9.2 g的产率得到cilastatin calcium
  参考文献：
  名称：

  一种西司他丁钙结晶体及其制备方法和应用

  摘要：

  本发明公开了一种西司他丁钙结晶体及其制备方法和应用。所述结晶体在粉末X射线衍射下，在2θ为5.2°±0.1°，10.3°±0.1°，15.9°±0.1°，18.9°±0.1°，20.7°±0.1°，22.4°±0.1°处具有主特征峰。该结晶体的制备包括：向含有西司他丁或/和西司他丁盐的水溶液中加入氯化钙；用无机酸或者无机碱调节pH至5～9；向体系中加入能与水混溶的有机溶剂进行搅拌析晶；过滤，干燥。应用本发明提供的西司他丁钙结晶体，可方便地制得HPLC纯度大于99.0%的西司他丁钠，并且制备工艺操作简单，收率高，易于实现规模化，为实现工业化批量制备高纯度、质量稳定的西司他丁钠提供了有效途径。

  公开号：

  CN104649948B
• 作为产物：
  描述：

  7-bromo-2-oxoheptanoic acid 在 氨 、 sodium 作用下， 以 甲苯 为溶剂， 反应 0.25h， 生成 西司他丁
  参考文献：
  名称：

  Inhibition of the mammalian .beta.-lactamase renal dipeptidase (dehydropeptidase-I) by Z-2-(acylamino)-3-substituted-propenoic acids

  摘要：

  The title enzyme deactivates the potent carbapenem antibiotic imipenem in the kidney, producing low antibiotic levels in the urinary tract. A series of (Z)-2-(acylamino)-3-substituted-propenoic acids (3) are specific, competitive inhibitors of the enzyme capable of increasing the urinary concentration of imipenem in vivo. Many of the compounds were prepared in one step from an alpha-keto acid and a primary amide. The optimum R2 groups are 2,2-dimethyl, -dichloro, and -dibromocyclopropyl. With R2 = 2,2-dimethylcyclopropyl (DMCP), a wide variety of R3 groups including alkyl, oxa- and thiaalkyl, and alkyl groups containing acidic, basic, and neutral substituents give effective inhibitors with Ki values of 0.02-1 microM and a range of pharmacokinetic properties. By resolution of enantiomers and X-ray crystallography, the enzyme-inhibitory activity of the DMCP group was found to reside with the 1S isomer. The cysteinyl compound 176 (cilastatin, MK-0791) has the desired pharmacological properties and has been chosen for combination with imipenem.

  DOI：

  10.1021/jm00389a018

文献信息

• [EN] DERIVATIVES OF AMANITA TOXINS AND THEIR CONJUGATION TO A CELL BINDING MOLECULE<br/>[FR] DÉRIVÉS DE TOXINES D'AMANITES ET LEUR CONJUGAISON À UNE MOLÉCULE DE LIAISON CELLULAIRE
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2017046658A1

  公开（公告）日：2017-03-23

  Derivatives of Amernita toxins of Formula (I), wherein, formula (a) R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, R 9, R 10, X, L, m, n and Q are defined herein. The preparation of the derivatives. The therapeutic use of the derivatives in the targeted treatment of cancers, autoimmune disorders, and infectious diseases.

  Amernita毒素的衍生物的化学式（I），其中，化学式（a）中的R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、X、L、m、n和Q在此处被定义。这些衍生物的制备。这些衍生物在靶向治疗癌症、自身免疫性疾病和传染病中的治疗用途。
• [EN] A CONJUGATE OF A CYTOTOXIC AGENT TO A CELL BINDING MOLECULE WITH BRANCHED LINKERS<br/>[FR] CONJUGUÉ D'UN AGENT CYTOTOXIQUE À UNE MOLÉCULE DE LIAISON CELLULAIRE AVEC DES LIEURS RAMIFIÉS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020257998A1

  公开（公告）日：2020-12-30

  Provided is a conjugation of cytotoxic drug to a cell-binding molecule with a side-chain linker. It provides side-chain linkage methods of making a conjugate of a cytotoxic molecule to a cell-binding ligand, as well as methods of using the conjugate in targeted treatment of cancer, infection and immunological disorders.

  提供了一种将细胞毒性药物与一个侧链连接分子结合的共轭物。它提供了制备细胞毒性分子与细胞结合配体的共轭物的侧链连接方法，以及在靶向治疗癌症、感染和免疫性疾病中使用该共轭物的方法。
• [EN] CROSS-LINKED PYRROLOBENZODIAZEPINE DIMER (PBD) DERIVATIVE AND ITS CONJUGATES<br/>[FR] DÉRIVÉ DE DIMÈRE DE PYRROLOBENZODIAZÉPINE RÉTICULÉ (PBD) ET SES CONJUGUÉS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020006722A1

  公开（公告）日：2020-01-09

  A novel cross-linked cytotoxic agents, pyrrolobenzo-diazepine dimer (PBD) derivatives, and their conjugates to a cell-binding molecule, a method for preparation of the conjugates and the therapeutic use of the conjugates.

  一种新型的交联细胞毒剂，吡咯苯并二氮杂环二聚体（PBD）衍生物，以及它们与细胞结合分子的结合物，一种制备这些结合物的方法以及这些结合物的治疗用途。
• [EN] FUSED POLYCYCLIC 2-PYRIDINONE ANTIBACTERIAL COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS ANTIBACTÉRIENS DE 2-PYRIDINONE POLYCYCLIQUE
  申请人：PTC THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2016109706A1

  公开（公告）日：2016-07-07

  The present description relates to fused polycyclic 2-pyridinone compounds and forms and pharmaceutical compositions thereof and methods of using such compounds, forms or compositions thereof for treating or ameliorating a wild-type or drug-resistant form of N. gonorrhoeae or N. meningitides. A compound of Formula (la), Formula (lb) or Formula (Ic), or a form thereof, wherein the dashed lines represent one or more double bonds optionally present where allowed by available valences.

  本描述涉及融合的多环2-吡啶酮化合物及其形式和药物组合物，以及使用这些化合物、形式或组合物治疗或改善N. gonorrhoeae或N. meningitides的野生型或耐药型的方法。其中，化合物的化学式为（la）、（lb）或（Ic），或其形式，其中虚线代表一个或多个双键，根据可用的价键允许的情况下可选择地存在。
• METALLO-BETA-LACTAMASE INHIBITORS
  申请人：Merck Sharp & Dohme Corp.

  公开号：US20160333021A1

  公开（公告）日：2016-11-17

  The present invention relates to compounds of formula (I) that are metallo-β-lactamase inhibitors, the synthesis of such compounds, and the use of such compounds for use with β-lactam antibiotics for overcoming resistance.

  本发明涉及式(I)的化合物，这些化合物是金属β-内酰胺酶抑制剂，以及这些化合物的合成和与β-内酰胺类抗生素一起用于克服耐药性的用途。