4'-((5-bromo-2-propyl-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)methyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carbonitrile | 1244012-44-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 4'-((5-bromo-2-propyl-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)methyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carbonitrile
• 英文别名: 4'-[(5-bromo-2-propyl-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)methyl]biphenyl-2-carbonitrile；4-[(5-bromo-2-propyl-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)methyl]biphenyl-2'-carbonitrile
• CAS: 1244012-44-9
• 化学式: C₂₄H₂₀BrN₃
• 分子量: 430.347
• InChiKey: GKERBTVOEFFZRG-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.34
• 重原子数：
  28.0
• 可旋转键数：
  5.0
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.17
• 拓扑面积：
  41.61
• 氢给体数：
  0.0
• 氢受体数：
  3.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4'-((5-bromo-2-propyl-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)methyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carbonitrile 在 四(三苯基膦)钯 、 氢溴酸 、 sodium carbonate 、 溶剂黄146 作用下， 以 乙二醇二甲醚 、 水 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 4'-((5-(4-hydroxyphenyl)-2-propyl-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)methyl)[1,1'-biphenyl]-2-carbonitrile
  参考文献：
  名称：

  5 / 6-芳基取代对衍生自4′ -（（2-丙基-1 H-苯并[ d ]咪唑-1-基）甲基）-[1,1′-联苯] -2-羧酸的药理作用的重要性PPARγ激动剂

  摘要：

  在此结构-活性关系研究中，位置5或6的芳基取代基对部分PPARγ激动剂4'-（（（2-丙基-1 H-苯并[ d ]咪唑-1-基]]甲基）的药理作用的影响研究了）-[1,1'-联苯] -2-羧酸。先前已将该铅鉴定为替米沙坦诱导PPARγ激活的必要部分。第-OCH 3段-苯基取代大大增强了效价和功效，而与位置无关。由于与配体结合结构域中的氨基酸Phe363有强疏水性接触，因此这两种化合物均代表完全的激动剂。获得了比替米沙坦或铅具有更高效能的部分激动剂，在苯环上带有OH或Cl取代基。分子模型表明，位于螺旋7处的Phe360具有额外的氢或卤素键。假定这些相互作用固定了螺旋7，从而促进了受体的部分激动剂构象。理论上的考虑与使用hPPARγ-LBD进行的萤光素酶反式激活分析以及时间分辨荧光共振能量转移（TR-FRET）分析的结果非常相关，在该方法中，共激活剂（TRAP220，

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2016.11.051
• 作为产物：
  描述：

  2,4-二溴硝基苯 在 盐酸 、 ammonium hydroxide 、 水 、 铁粉 、 sodium hydride 作用下， 以 甲醇 、 二甲基亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 28.5h， 生成 4'-((5-bromo-2-propyl-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)methyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carbonitrile
  参考文献：
  名称：

  5 / 6-芳基取代对衍生自4′ -（（2-丙基-1 H-苯并[ d ]咪唑-1-基）甲基）-[1,1′-联苯] -2-羧酸的药理作用的重要性PPARγ激动剂

  摘要：

  在此结构-活性关系研究中，位置5或6的芳基取代基对部分PPARγ激动剂4'-（（（2-丙基-1 H-苯并[ d ]咪唑-1-基]]甲基）的药理作用的影响研究了）-[1,1'-联苯] -2-羧酸。先前已将该铅鉴定为替米沙坦诱导PPARγ激活的必要部分。第-OCH 3段-苯基取代大大增强了效价和功效，而与位置无关。由于与配体结合结构域中的氨基酸Phe363有强疏水性接触，因此这两种化合物均代表完全的激动剂。获得了比替米沙坦或铅具有更高效能的部分激动剂，在苯环上带有OH或Cl取代基。分子模型表明，位于螺旋7处的Phe360具有额外的氢或卤素键。假定这些相互作用固定了螺旋7，从而促进了受体的部分激动剂构象。理论上的考虑与使用hPPARγ-LBD进行的萤光素酶反式激活分析以及时间分辨荧光共振能量转移（TR-FRET）分析的结果非常相关，在该方法中，共激活剂（TRAP220，

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2016.11.051

文献信息

• Characterization of Telmisartan-Derived PPARγ Agonists: Importance of Moiety Shift from Position 6 to 5 on Potency, Efficacy and Cofactor Recruitment
  作者：Lena Herbst、Matthias Goebel、Sebastian Bandholtz、Ronald Gust、Ulrich Kintscher

  DOI：10.1002/cmdc.201200337

  日期：2012.11

  and various moieties. Based on these findings, we designed and synthesized new PPARγ ligands with a benzimidazole (agonists 4‐5 and 4‐6), benzothiophene (agonists 5‐5 and 5‐6) or benzofuran (agonists 6‐5 and 6‐6) moiety either at position 5 or 6 of the benzimidazole core structure. Lipophilicity and EC50 values were improved for all new compounds compared with telmisartan. Regarding PPARγ activation

  小分子直接结合对过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）的选择性调节，证明了治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病的有前途的工具。除具有降血压特性外，AT 1受体阻滞剂替米沙坦已被证明是PPARγ的部分激动剂，在体外和小鼠中均具有有益的代谢作用。在我们以前的工作中，全面的结构-活性关系（SAR）研究讨论了替米沙坦结构的不同部分和各个部分。基于这些发现，我们设计并用苯并咪唑合成的新的PPARγ配体（激动剂4 - 5和4 - 6），苯并噻吩（激动剂5 - 5和5 - 6）或苯并呋喃（激动剂6 - 5和6 - 6）部分或者在苯并咪唑核结构的5或6位。亲脂性和EC 50与替米沙坦相比，所有新化合物的药物值均得到改善。关于PPARγ活化，通过使用3T3-L1细胞的分化测定和使用pGal4-hPPARgDEF，pGal5-TK-pGL3和pRL-CMV瞬时转染的COS-7细胞的萤光素酶测定来表征化合物。苯并噻吩
• Characterization of new PPARγ agonists: Benzimidazole derivatives—importance of positions 5 and 6, and computational studies on the binding mode
  作者：Matthias Goebel、Gerhard Wolber、Patrick Markt、Bart Staels、Thomas Unger、Ulrich Kintscher、Ronald Gust

  DOI：10.1016/j.bmc.2010.06.102

  日期：2010.8

  In this and previous studies we investigated the importance of partial structures of Telmisartan on PPAR gamma activation. The biphenyl-4-ylmethyl moiety at N1 and residues at C2 of the central benzimidazole were identified to be essential for receptor activation and potency of receptor binding. Now we focused our attention on positions 5 and 6 of the central benzimidazole and introduced bromine (3b-5/6, 3c), phenylcarbonyl (3d-5/6), hydroxy(phenyl) methyl (3g-5/6), hydroxymethyl (3h-5/6) and formyl (3i) groups. The selection of these moieties was inspired by the structure of Losartan and its metabolite EXP3179. In order to increase the hydrophobicity of the central part of the molecule, the benzimidazole was exchanged by a naphtho[2,3-d] imidazole (5). The compounds 3a-3i and 5 were tested in a differentiation assay using 3T3-L1 preadipocytes and a luciferase assay using COS-7 cells, transiently transfected with pGal4-hPPAR gamma DEF, pGal5-TK-pGL3 and pRL-CMV, as established models for the assessment of cellular PPAR gamma activation. An enhanced effect on PPAR gamma activation could be observed if lipophilic moieties are introduced in these positions. 4 '-[(2-Propyl-1H-naphtho[2,3-d] imidazol-1-yl) methyl] biphenyl-2-carboxylic acid (5) was identified as the most potent compound with an EC50 of 0.26 mu M and the profile of a full agonist.Together with compounds of the former structure-activity relationship study (position 2-substituted benzimidazole derivatives 4a-4j), the binding mode of Telmisartan and its derivatives have been analyzed in 3D pharmacophore-driven docking experiments. (C) 2010 Elsevier Ltd. All rights reserved.