维贝格龙 | 1190389-15-1

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯并嘧啶类
• 中文名称: 维贝格龙
• 英文名称: vibegron
• 英文别名: (6S)-N-[4-[ [(2S,5R)-5-[(R)-hydroxy(phenyl)methyl]pyrrolidin-2-yl]methyl]phenyl]-4-oxo-7,8-dihydro-6H-pyrrolo[1,2-a]pyrimidine-6-carboxamide；(6S)-N-[4-[[(2S,5R)-5-[(R)-hydroxy(phenyl)methyl]pyrrolidin-2-yl]methyl]phenyl]-4-oxo-7,8-dihydro-6H-pyrrolo[1,2-a]pyrimidine-6-carboxamide
• CAS: 1190389-15-1
• 化学式: C₂₆H₂₈N₄O₃
• 分子量: 444.533
• InChiKey: DJXRIQMCROIRCZ-XOEOCAAJSA-N

物化性质

• 密度：
  1.36±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.8
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.35
• 拓扑面积：
  94
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

ADMET

代谢

在体外，CYP3A4是负责维贝格龙代谢的主要酶，在维贝格龙的消除中起到较小的作用。[L28305] 两个主要的代谢途径是氧化和葡萄糖醛酸化，形成两个氧化代谢物和三个葡萄糖醛酸代谢物。[A226065] 代谢物尚未被完全表征。

In vitro, CYP3A4 is the main enzyme responsible for the metabolism of vibegron, which plays a minor role in the elimination of vibegron.[L28305] Two predominant metabolic pathways are oxidation and glucuronidation to form two oxidative metabolites and three glucuronide metabolites.[A226065] Metabolites have not been fully characterized.

来源:DrugBank

毒理性

• 毒性总结

关于维贝隆过量的临床信息有限。在疑似药物过量的情况下，应开始支持和对症治疗。[L28305]

There is limited clinical information on overdose from vibegron. In the case of a suspected drug overdose, supportive and symptomatic treatment should be initiated.[L28305]

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

Vibegron与人血浆蛋白的结合率为49.6-51.3%。

Vibegron is 49.6–51.3% bound to human plasma proteins.[A226065]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

平均最高温度（Tmax）为1-3小时。在每日一次给药的情况下，稳态血药浓度在7天内达到。

The mean T_max is 1-3 hours. Steady-state concentrations are achieved within 7 days of once-daily dosing.[L28305]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

在大约59%的放射性标记剂量在粪便中回收的研究中，其中54%的量以未改变的母药形式存在。大约20%的放射性在尿液中回收，其中19%的量以未改变的形式存在。

In a radiolabeled drug study, approximately 59% of the radiolabeled dose was recovered in feces, in which 54% of that amount was in the unchanged parent drug form. About 20% of the radioactivity was recovered in urine, in which 19% of the amount was in the unchanged form.[L28305]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

平均表观分布容积为6304升。平均血液与血浆浓度比率为0.9。[L28305] 根据动物的组织分布研究，维贝格龙（vibegron）不能透过血脑屏障，这表明在人类中中枢神经系统毒性的潜力有限。[A226065]

The mean apparent volume of distribution is 6304 L. The average blood-to-plasma concentration ratio is 0.9.[L28305] According to tissue distribution studies in animals, vibegron does not penetrate the blood-brain barrier, suggesting limited potential for CNS toxicity in humans.[A226065]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

关于维贝格龙的清除率信息有限。

There is limited information on the clearance rate of vibegron.

来源:DrugBank

制备方法与用途

适应症

维贝格隆是一种β-3肾上腺素能激动剂，适用于成人的膀胱过度活动症（OAB）治疗。症状包括尿急、尿频等。

作用机制

维贝格隆是一种选择性的人类β-3肾上腺素能受体激动剂。激活β-3肾上腺素能受体可以在膀胱充盈期间放松逼尿肌平滑肌，从而增加膀胱容量。

副作用

最常见的不良反应包括头痛、尿路感染、鼻咽炎、腹泻、恶心和上呼吸道感染（≥2%）。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  维贝格龙 在 palladium diacetate 、 三氟乙酸 、 超重氢 、 caesium carbonate 、 2-(二叔丁基膦)联苯 作用下， 反应 42.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  钯（II）介导的复杂药物的CH Tri化

  摘要：

  t标记的分子是阐明生物活性化合物的结合和代谢特性的重要工具，特别是在药物发现过程中。惰性CH键与T 2气体的直接tri化是tri标记的理想方法，但是对于直接diverse化具有不同官能团的结构复杂的分子，仍然存在很大的差距。在这里，我们报道了钯（II）CH活化化学在T 2 tri化中的首次应用气体。与以前的现有tri除方法相比，这种实用的转化方法显示出新颖的底物范围和更大的官能团耐受性，并且已被应用于直接tri除9种复杂药物和未保护的二肽。分离出的tri标记产物具有> 15 Ci mmol -1的比活，超出了分子相互作用和代谢研究中应用的典型要求。

  DOI：

  10.1002/anie.201711364
• 作为产物：
  描述：

  (R)-((R)-5-(4-nitrobenzyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrol-2-yl)(phenyl)methanol 在 吡啶 、 盐酸 、 甲醇 、 5% Pt/Al2O3 、 氢气 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基乙酰胺 、 水 、 异丙醇 为溶剂， 50.0 ℃ 、790.82 kPa 条件下， 反应 26.5h， 生成 维贝格龙
  参考文献：
  名称：

  合理设计用于高pH动态动力学还原的酮还原酶合成的Vibegron

  摘要：

  此处描述的是在高pH环境中进行的酶促动力学动力学还原可实现的vibegron的高效立体选择性合成。为了克服在这些条件下的酶性能限制，通过计算和结构上辅助的策略发展了酮还原酶，以通过更紧密的结合增加辅因子的稳定性。

  DOI：

  10.1002/anie.201802791

文献信息

• [EN] PROCESS FOR MAKING BETA 3 AGONISTS AND INTERMEDIATES<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'AGONISTES BÊTA 3 ET D'INTERMÉDIAIRES ASSOCIÉS
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2013062881A1

  公开（公告）日：2013-05-02

  The present invention is directed to processes for preparing beta 3 agonists of Formula (I) and Formula (II) and their intermediates. The beta 3 agonists are useful in the treatment of certain disorders, including overactive bladder, urinary incontinence, and urinary urgency.

  本发明涉及制备β3激动剂的方法，其化学式为(I)和(II)，以及它们的中间体。这些β3激动剂在治疗某些疾病方面很有用，包括膀胱过度活跃、尿失禁和尿急。
• [EN] COMBINATION THERAPY USING A BETA 3 ADRENERGIC RECEPTOR AGONIST AND AN ANTIMUSCARINIC AGENT<br/>[FR] POLYTHÉRAPIE UTILISANT UN AGONISTE DES RÉCEPTEURS ADRÉNERGIQUES BÊTA-3 ET UN AGENT ANTIMUSCARINIQUE
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2011043942A1

  公开（公告）日：2011-04-14

  Described herein is an improved method of treating overactive bladder, wherein the method comprises administering to a patient in need thereof a beta 3 adrenergic receptor agonist, an antimuscarinic agent, and an optional selective M2 antagonist. Such combination therapy provides improved efficacy and/or reduced side effects.

  本文描述了一种改进的治疗过度活跃膀胱的方法，其中该方法包括向需要的患者施用β3肾上腺能受体激动剂、抗胆碱药物和可选的选择性M2拮抗剂。这种联合疗法提供了改善的疗效和/或减少的副作用。
• HYDROXYMETHYL PYRROLIDINES AS BETA 3 ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS
  申请人：Berger Richard

  公开号：US20090253705A1

  公开（公告）日：2009-10-08

  The present invention provides compounds of Formula (I), pharmaceutical compositions thereof, and method of using the same in the treatment or prevention of diseases mediated by the activation of β3-adrenoceptor.

  本发明提供了式(I)的化合物，其药物组成物以及使用该化合物在治疗或预防由β3-肾上腺素受体激活介导的疾病的方法。
• [EN] PROCESS FOR PREPARING BETA 3 AGONISTS AND INTERMEDIATES<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'AGONISTES BÊTA-3 ET D'INTERMÉDIAIRES
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2014150639A1

  公开（公告）日：2014-09-25

  The application is directed to efficient and economical processes as described in more detail below for the preparation of the beta 3 agonists of the formula of I-7 and intermediate compounds that can be used for making these agonists. The present disclosure relates to a process for making beta-3 agonists and intermediates using ketoreductase (KRED) biocatalyst enzymes and methods of using the biocatalysts.

  该申请涉及用于制备公式I-7的β3激动剂及可用于制备这些激动剂的中间化合物的高效经济过程，具体描述如下。本公开涉及使用酮还原酶（KRED）生物催化剂酶制造β-3激动剂和中间体的过程，以及使用这些生物催化剂的方法。
• THERAPEUTIC AGENT FOR NOCTURNAL POLLAKIURIA
  申请人：Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.

  公开号：EP3730141A1

  公开（公告）日：2020-10-28

  [Problem] To provide a novel therapeutic agent for nocturnal pollakiuria. [Solution] A therapeutic agent for nocturnal pollakiuria which contains, as an active ingredient, (6S)-N-[4-((2S,5R)-5-[(R)-hydroxy(phenyl)methyl]pyrrolidin-2-yl}methyl)phenyl]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrimidine-6-carboxamide.

  [问题]提供一种治疗夜间花粉症的新型药物。 [解决方案] 一种治疗夜间花粉尿的药物，其活性成分为 (6S)-N-[4-((2S,5R)-5-[(R)-羟基（苯基）甲基]吡咯烷-2-基}甲基)苯基]-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺。