维达列汀 | 274901-16-5

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 调节血脂药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 维达列汀
• 中文别名: 维格列汀；他地那兰；(-)-(2S)-1-[[(3-羟基三环[3.3.1.1[3,7]]癸烷-1-基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
• 英文名称: vildagliptin
• 英文别名: LAF-237；galvus；vidagliptin；(S)-1-[N-(3-hydroxy-1-adamantyl)glycyl]pyrrolidine-2-carbonitrile；(S)-1-[2-(3-hydroxyadamantan-1-ylamino)acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile；(-)-(2S)-1-[[(3-hydroxytricyclo[3.3.1.1[3,7]]decan-1-yl)amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile；1-[[(3-hydroxytricyclo[3.3.1.1(3,7)]dec-1-yl)amino]acetyl]-2-pyrrolidine carbonitrile；(2S)-1-[2-[(3-hydroxy-1-adamantyl)amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile；(2S)-{[(3-hydroxyadamantan-1-yl)amino]acetyl}pyrrolidine-2-carbonitrile；1-[[(3-hydroxy-1-adamantyl)amino]acetyl]-2-cyano-(S)-pyrrolidine；(S)-1-[(3-hydroxy-1-adamantyl)-amino]acetyl-2-cyano-pyrrolidine；DSP-7238
• CAS: 274901-16-5
• 化学式: C₁₇H₂₅N₃O₂
• 分子量: 303.404
• InChiKey: SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N

物化性质

• 熔点：
  153-155?C
• 比旋光度：
  -78.3° (c = 9.73 in methanol)
• 沸点：
  531.3±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.27
• 闪点：
  275.1℃
• 溶解度：
  可溶于DMSO（高达45mg/ml）、DMF（高达20mg/ml）或乙醇（高达20mg/ml）。
• 物理描述：
  Solid

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.9
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.88
• 拓扑面积：
  76.4
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

ADMET

代谢

大约69%的口服维达格利普汀通过不由细胞色素P450酶介导的代谢途径被消除。根据大鼠研究的发现，DPP-4部分参与了维达格利普汀的水解。维达格利普汀在肾脏中代谢为药理学上不活跃的氰基（57%）和酰胺（4%）水解产物。LAY 151（M20.7）是一种主要的不活跃代谢物，是一种通过氰基水解形成的羧酸：它占剂量的57%。报告的其他循环代谢物包括一种N-葡萄糖苷酸（M20.2），一种N-酰胺水解产物（M15.3），两种氧化产物M21.6和M20.9。

About 69% of orally administered vildagpliptin is eliminated via metabolism not mediated by cytochrome P450 enzymes. Based on the findings of a rat study, DPP-4 contributes partially to the hydrolysis of vildagliptin. Vildagliptin is metabolized to pharmacologically inactive cyano (57%) and amide (4%) hydrolysis products in the kidney. LAY 151 (M20.7) is a major inactive metabolite and a carboxylic acid that is formed via hydrolysis of the cyano moiety: it accounts for 57% of the dose. Other circulating metabolites reported are an N-glucuronide (M20.2), an N-amide hydrolysis product (M15.3), two oxidation products, M21.6 and M20.9.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

维达利普汀的血浆蛋白结合率为9.3%。维达利普汀在血浆和红细胞之间均匀分布。

The plasma protein binding of vildagliptin is 9.3%. Vildagliptin distributes equally between plasma and red blood cells.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

在空腹状态下，维达列汀在口服给药后迅速吸收。给药后1.7小时观察到血浆峰浓度。维达列汀的血浆浓度随剂量增加而呈近似比例增加。食物将达峰时间延迟至2.5小时，并使峰浓度降低19%，但对药物的总体暴露（AUC）没有影响。维达列汀的绝对生物利用度为85%。

In a fasting state, vildagliptin is rapidly absorbed following oral administration. Peak plasma concentrations are observed at 1.7 hours following administration. Plasma concentrations of vildagliptin increase in an approximately dose-proportional manner. Food delays Tmax to 2.5 hours and decreases Cmax by 19%, but has no effects on the overall exposure to the drug (AUC). Absolute bioavailability of vildagliptin is 85%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

维格列汀通过代谢消除。口服给药后，大约85%的放射性标记维格列汀剂量通过尿液排出，约15%的剂量在粪便中回收。在尿液中回收的剂量中，大约23%是未改变的母体化合物。

Vildagliptin is eliminated via metabolism. Following oral administration, approximately 85% of the radiolabelled vildagliptin dose was excreted in urine and about 15% of the dose was recovered in feces. Of the recovered dose in urine, about 23% accounted for the unchanged parent compound.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

稳态下，维达列汀静脉给药的平均分布体积为71升，表明其分布到血管外。

The mean volume of distribution of vildagliptin at steady-state after intravenous administration is 71 L, suggesting extravascular distribution.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

在健康受试者静脉给药后，维达列汀的总血浆清除率和肾清除率分别为41升/小时和13升/小时。

After intravenous administration to healthy subjects, the total plasma and renal clearance of vildagliptin were 41 and 13 L/h, respectively.

来源:DrugBank

安全信息

• 安全说明：
  S24/25,S26,S28,S36/37/39
• 危险类别码：
  R28,R38,R41,R48
• 海关编码：
  2933990090
• 危险性防范说明：
  P261,P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H332,H335

制备方法与用途

治疗2-型糖尿病药物

维格列汀 (vildagliptin) 是继西他列汀 (sitagliptin) 后又一个口服给药的二肽基肽酶-IV(DPP-IV) 抑制剂，由瑞士诺华（Novartis）制药有限公司研发并于2008年获准在欧盟上市。维格列汀用于治疗2型糖尿病。

糖尿病 是一种慢性代谢性疾病，患病率逐年上升。2型糖尿病是由多基因遗传因素和环境因素共同作用的复杂疾病。

二肽基肽酶-IV(DPP-IV) 抑制剂是一类新型抗糖尿病药物，通过诱导促进胰岛素的生物合成和分泌、抑制β细胞凋亡、抑制高血糖素的分泌以及减少食物摄取等多种机制发挥降糖作用。这类药物不仅能够控制血糖，还能逆转2型糖尿病患者胰岛功能恶化的情况，显示了良好的应用前景。维格列汀作为二肽基肽酶抑制剂的一个代表，在临床研究中无论是单独使用还是与其他药物（如二甲双胍和胰岛素）联合使用时，均表现出良好的抗糖尿病作用及耐受性。

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药理作用

维格列汀是一种选择性、竞争性和可逆性的DPP-4抑制剂。葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 (GIP) 和胰高血糖素样多肽21(GLP-21) 是维持体内血糖浓度的重要激素，都具有肠促胰岛素作用。2型糖尿病患者的 GIP 促胰岛素分泌功能受损，仅有 GLP-21 能发挥促胰岛素分泌作用。GLP-21 可通过作用于胰岛β细胞膜上的受体来促进胰岛素的分泌，并且它还能抑制胰高血糖素的分泌及胃排空从而增加饱足感（抑制食欲）。DPP-4 主要存在于多种组织中，如肾、肝、小肠刷状缘、胰管、淋巴细胞和内皮细胞，通过水解 GLP-21 的 N 末端第 2 位丙氨酸迅速使其失活。维格列汀可与 DPP-4 结合形成复合物而抑制该酶的活性，在提高GLP-21浓度的同时促使胰岛β细胞产生胰岛素，并降低胰高血糖素浓度，从而降低血糖水平，同时对体重无明显影响。

合成方法

L-脯氨酸经二碳酸二叔丁酯保护氨基后，再在 1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺 (EDC) 的作用下与氨气发生羰基氨基化反应。然后用盐酸脱去 Boc 保护基得 L-脯氨酰胺（中间体4），L-脯氨酰胺经氯乙酰氯酰化得(S)-N-氯乙酰基-2-氨甲酰基吡咯烷 (中间体2)，经脱水后得(S)-N-氯乙酰基-2-吡咯烷酮 (中间体3)。进一步处理得到最终产物维格列汀。

体内研究

Vildagliptin 是一种最稳定的DPP-IV抑制剂，结合于 DPP-IV 的 S1 和 S2 催化位点，能够模拟P-1位点过渡态。在肥胖的雄性 Zucker 大鼠中以10 μmol/kg 口服给药，Vildagliptin 显著增加了 GLP-1 水平并降低血糖波动，并刺激胰岛素分泌。此外，在食蟹猴体内口服给药 2 小时后对血浆 DPP-IV 活性具有最大抑制（95%），并且抑制作用在给药后的30分钟内>50%，在体内的作用持续时间超过10小时。Vildagliptin (60 mg/kg) 可通过增加β细胞复制并减少细胞凋亡，增加胰腺β细胞量，并且增加的β细胞量在 vildagliptin 洗脱后维持 12 天。此外，在链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病成年雄性 Sprague Dawley 大鼠中以10 mg/kg 的剂量给药32周，可以防止神经纤维损失。

体外研究

Vildagliptin 是一种有效的口服活性血浆 DPP-IV 活性抑制剂。在肥胖的雄性 Zucker 大鼠体内进行口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中增加了 GLP-1 的水平，显著降低了血糖波动，并刺激了胰岛素分泌。该药物还能够在食蟹猴体内持续10小时以上对 DPP-IV 抑制作用最大95%，在给药后的30分钟内抑制>50%。Vildagliptin (60 mg/kg) 通过增加 β 细胞复制并减少细胞凋亡，增加了胰腺 β 细胞量，并且这种增加的β细胞数量在vildagliptin 洗脱后维持12天。此外，在链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病成年雄性 Sprague Dawley 大鼠中以 10 mg/kg 的剂量给药32周，可以防止神经纤维损失。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  维达列汀 在 盐酸 作用下， 以 水 、 异丙醇 为溶剂， 反应 0.08h， 以93.8%的产率得到维达列汀盐酸盐
  参考文献：
  名称：

  WO2007/19255

  摘要：

  公开号：
• 作为产物：
  描述：

  di-tert-butyl (3-hydroxyadamantan-1-yl)hydrazine-1,2-dicarboxylate 在 氢气 、 四丁基碘化铵 、 potassium carbonate 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 乙腈 为溶剂， 反应 32.0h， 生成 维达列汀
  参考文献：
  名称：

  利用醇作为氢原子转移剂的铈催化的烷烃的 C-H 官能化

  摘要：

  现代光氧化还原催化传统上依赖于金属多吡啶基配合物的金属到配体电荷转移 (MLCT) 激发，以利用光能来活化有机底物。在这里，我们展示了铈醇盐配合物的配体-金属电荷转移（LMCT）激发的催化应用，以利用丰富且廉价的三氯化铈作为催化剂轻松活化烷烃。正如铈催化的 CH 胺化和烃的烷基化所证明的那样，这种反应歧管可以通过直接访问具有挑战性的烷氧基自由基，轻松地将大量醇用作实用和选择性的氢原子转移 (HAT) 试剂。此外，通过一系列光谱实验研究了 LMCT 激发事件，

  DOI：

  10.1021/jacs.0c00212
• 作为试剂：
  描述：

  4-chlorotetrahydrophthalonitrile 、 溴 在 维达列汀 作用下， 以 氯苯 为溶剂， 反应 4.0h， 以A good yield of 4-chlorophthalonitrile can be obtained的产率得到4-氯代邻苯二甲腈
  参考文献：
  名称：

  Process for the preparation of halophthalic anhydrides

  摘要：

  卤代六氢或四氢邻苯二甲酸酐与溴化试剂在液相反应中制备卤代邻苯二甲酸酐。

  公开号：

  US05049682A1

文献信息

• [EN] ACC INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE L'ACC ET UTILISATIONS ASSOCIÉES
  申请人：GILEAD APOLLO LLC

  公开号：WO2017075056A1

  公开（公告）日：2017-05-04

  The present invention provides compounds I and II useful as inhibitors of Acetyl CoA Carboxylase (ACC), compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物I和II，这些化合物可用作乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的抑制剂，以及它们的组合物和使用方法。
• DISUBSTITUTED TRIFLUOROMETHYL PYRIMIDINONES AND THEIR USE
  申请人：BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

  公开号：US20160221965A1

  公开（公告）日：2016-08-04

  The present application relates to novel 2,5-disubstituted 6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4(3H)-one derivatives, to processes for their preparation, to their use alone or in combinations for the treatment and/or prevention of diseases, and to their use for preparing medicaments for the treatment and/or prevention of diseases, in particular for treatment and/or prevention of cardiovascular, renal, inflammatory and fibrotic diseases.

  本申请涉及新颖的2,5-二取代6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮衍生物，其制备方法，其单独或与其他药物联合用于治疗和/或预防疾病，以及用于制备治疗和/或预防疾病的药物，特别是用于治疗和/或预防心血管、肾脏、炎症和纤维化疾病。
• [EN] SULFONYL COMPOUNDS THAT INTERACT WITH GLUCOKINASE REGULATORY PROTEIN<br/>[FR] COMPOSÉS DE SULFONYLE QUI INTERAGISSENT AVEC LA PROTÉINE RÉGULATRICE DE LA GLUCOKINASE
  申请人：AMGEN INC

  公开号：WO2013123444A1

  公开（公告）日：2013-08-22

  The present invention relates to sulfonyl compounds that interact with glucokinase regulatory protein. In addition, the present invention relates to methods of treating type 2 diabetes, and other diseases and/or conditions where glucokinase regulatory protein is involved using the compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutical compositions that contain the compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

  本发明涉及与葡萄糖激酶调节蛋白相互作用的磺酰基化合物。此外，本发明涉及使用这些化合物或其药学上可接受的盐治疗2型糖尿病和其他涉及葡萄糖激酶调节蛋白的疾病和/或症状的方法，以及含有这些化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
• SULFOXIMINE SUBSTITUTED QUINAZOLINES FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
  申请人：BLUM Andreas

  公开号：US20140135309A1

  公开（公告）日：2014-05-15

  This invention relates to novel sulfoximine substituted quinazoline derivatives of formula I wherein Ar, R 1 and R 2 are as defined herein, and their use as MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same as agents for treatment or amelioration of MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) mediated disorders.

  这项发明涉及公式I的新型磺酰胺取代的喹唑啉衍生物，其中Ar、R1和R2如本文所定义，并且它们作为MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）激酶抑制剂的用途，含有这些化合物的药物组合物，以及将其用作治疗或改善MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）介导的疾病的药剂的方法。
• [EN] SULFOXIMINE SUBSTITUTED QUINAZOLINES FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS<br/>[FR] QUINAZOLINES SUBSTITUÉES PAR SULFOXIMINE POUR COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM INT

  公开号：WO2014072244A1

  公开（公告）日：2014-05-15

  This invention relates to novel sulfoximine substituted quinazoline derivatives of formula (I), wherein Ar, R1 and R2 are as defined in the description and claims, and their use as MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same as agents for treatment or amelioration of MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) mediated disorders.

  这项发明涉及一种新型的配方(I)的磺酰胺取代喹唑啉衍生物，其中Ar、R1和R2如描述和声明中所定义，并且它们作为MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）激酶抑制剂的用途，含有这些化合物的药物组合物，以及将其用作治疗或改善MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）介导的疾病的药剂的方法。