5H-Imidazo[5,1-a]isoindole-5-ethanol, 6-fluoro-α-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-, (αR,5S)- | 1402837-78-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 异吲哚及其衍生物
• 英文名称: 5H-Imidazo[5,1-a]isoindole-5-ethanol, 6-fluoro-α-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-, (αR,5S)-
• 英文别名: (1R,4r)-4-((R)-2-((S)-6-fluoro-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-hydroxyethyl)cyclohexan-1-ol；navoximod；NLG-919；NLG919
• CAS: 1402837-78-8
• 化学式: C₁₈H₂₁FN₂O₂
• 分子量: 316.375
• InChiKey: YGACXVRLDHEXKY-WXRXAMBDSA-N

物化性质

• 沸点：
  555.4±35.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.42±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO:100.0(最大浓度 mg/mL);316.09(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.89
• 重原子数：
  23.0
• 可旋转键数：
  3.0
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  58.28
• 氢给体数：
  2.0
• 氢受体数：
  4.0

安全信息

• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

生物活性

Navoximod（GDC-0919, NLG-919）是一种有效的IDO（吲哚胺2,3-双加氧酶）途径抑制剂，其Ki值为7 nM，EC50值为75 nM。

靶点

Target	Value
IDO (细胞自由测定)	7 nM（Ki）
IDO (细胞自由测定)	75 nM（EC50）

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5H-Imidazo[5,1-a]isoindole-5-ethanol, 6-fluoro-α-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-, (αR,5S)- 、 bis-(((isopropyl)sulfinyl)oxy)zinc 在 叔丁基过氧化氢 作用下， 以 水 、 1,2-二氯乙烷 为溶剂， 反应 60.0h， 以26%的产率得到(1R,4r)-4-[(1R)-2-[(5S)-6-fluoro-3-(propan-2-yl)-5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-yl]-1-hydroxyethyl]cyclohexan-1-ol
  参考文献：
  名称：

  使用Diversinates的类似药物分子的后期功能化

  摘要：

  后期功能化（LSF）是一种强大的方法，可以快速生成前导结构的新类似物，而无需重新进行合成。我们利用Baran Diversinates对内部药物发现项目的先导结构进行后期功能化，并使用计算方法准确预测区域选择性。我们的功能化成功提供了与我们的预测相符的特定区域异构体。为了提高反应活性，减少反应时间并提高反应产率，我们开发了涉及铁（III）催化作用的新功能化条件。最后，我们证明了使用Baran Diversinates的LSF反应如何产生具有改进的体外DMPK参数的新类似物。

  DOI：

  10.1002/cmdc.201800151
• 作为产物：
  描述：

  ethyl 4,4-diethoxycyclohexanecarboxylate 在 dipotassium hydrogenphosphate 、 正丁基锂 、 NAD 、 lithium tri-t-butoxyaluminum hydride 、 二异丙胺 、 sodium hydroxide 、 magnesium chloride 作用下， 以 2-甲基四氢呋喃 、 乙醇 、 正己烷 、 水 、 异丙醇 为溶剂， 反应 52.5h， 生成 5H-Imidazo[5,1-a]isoindole-5-ethanol, 6-fluoro-α-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-, (αR,5S)-
  参考文献：
  名称：

  IDO 抑制剂 Navoximod 的立体选择性合成

  摘要：

  描述了 IDO 抑制剂 navoximod 的高效不对称合成，其特点是从先进的外消旋中间体中立体选择性安装两个相对和两个绝对立体中心。立体中心是通过结晶诱导的动态分辨率以及两种选择性的酮还原来设定的：一种是通过生物催化酮还原酶转化，另一种是通过 LiAlH(O t- Bu) 3的底物控制的氢化物递送。按照这一策略，从 2-氟苯甲醛分 10 个步骤合成了 navoximod，并以 23% 的总产率和 99.7% 的 ee 和高纯度分离。

  DOI：

  10.1021/acs.joc.1c02994

文献信息

• Fused Imidazole Derivatives Useful as IDO Inhibitors
  申请人：NewLink Genetics Corporation

  公开号：US20140066625A1

  公开（公告）日：2014-03-06

  Presently provided are IDO inhibitors and pharmaceutical compositions thereof, useful for modulating an activity of indoleamine 2,3-dioxygenase; treating indoleanine 2,3-dioxygenase (IDO) mediated immunosuppression; treating a medical conditions that benefit from the inhibition of enzymatic activity of indoleamine-2,3-dioxygenase; enhancing the effectiveness of an anti-cancer treatment comprising administering an anti-cancer agent; treating tumor-specific immunosuppression associated with cancer; and treating immunosupression associated with an infectious disease.

  目前提供IDO抑制剂及其制药组合物，用于调节吲哚胺2,3-双加氧酶的活性；治疗吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）介导的免疫抑制；治疗受益于抑制吲哚胺-2,3-双加氧酶酶活性的医疗状况；增强包括给予抗癌药物在内的抗癌治疗的有效性；治疗与癌症相关的肿瘤特异性免疫抑制；以及治疗与传染病相关的免疫抑制。
• COMPOSITIONS COMPRISING FUSED IMIDAZOLE DERIVATIVES USEFUL AS IDO INHIBITORS
  申请人：Newlink Genetics Corporation

  公开号：EP3348558A1

  公开（公告）日：2018-07-18

  Presently provided are IDO inhibitors and pharmaceutical compositions thereof, useful for modulating an activity of indoleamine 2,3-dioxygenase; treating indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) mediated inimunosuppression; treating a medical conditions that benefit from the inhibition of enzymatic activity of indoleamine-2,3-dioxygenase; enhancing the effectiveness of an anti-cancer treatment comprising administering an anti-cancer agent; treating tumor-specific immunosuppression associated with cancer; and treating immunosuppression associated with an infectious disease.

  目前提供的IDO抑制剂及其药物组合物可用于调节吲哚胺-2,3-二氧化酶的活性；治疗吲哚胺-2,3-二氧化酶（IDO）介导的免疫抑制；治疗从抑制吲哚胺-2,3-二氧化酶酶活性中获益的病症；提高抗癌治疗的有效性，包括施用抗癌剂；治疗与癌症相关的肿瘤特异性免疫抑制；以及治疗与传染性疾病相关的免疫抑制。
• IDO inhibitors
  申请人：NewLink Genetics Corporation

  公开号：US10233190B2

  公开（公告）日：2019-03-19

  Presently provided are IDO inhibitors and pharmaceutical compositions thereof, useful for modulating an activity of indoleamine 2,3-dioxygenase; treating indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) mediated immunosuppression; treating a medical conditions that benefit from the inhibition of enzymatic activity of indoleamine-2,3-dioxygenase; enhancing the effectiveness of an anti-cancer treatment comprising administering an anti-cancer agent; treating tumor-specific immunosuppression associated with cancer; and treating immunosupression associated with an infectious disease.

  目前提供的 IDO 抑制剂及其药物组合物可用于调节吲哚胺-2,3-二氧 化酶的活性；治疗吲哚胺-2,3-二氧 化酶（IDO）介导的免疫抑制；治疗从抑制吲哚胺-2,3-二氧 化酶酶活性中获益的病症；提高抗癌治疗的有效性，包括施用抗癌剂；治疗与癌症相关的肿瘤特异性免疫抑制；以及治疗与传染病相关的免疫抑制。
• Treatment of aneurysms
  申请人：Georgia State University Research Foundation, Inc.

  公开号：US11376248B2

  公开（公告）日：2022-07-05

  The present invention provides methods for detecting and/or treating a subject having an aneurysm or at risk for developing an aneurysm. It has been discovered that a key metabolite of the kynurenine (Kyn) pathway, a major route for the metabolism of essential amino acid tryptophan (Trp) into nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+), plays a critical role in the formation of aneurysms, for example abdominal aortic aneurysms. In particular, it has been discovered that 3-Hydroxyanthranilic acid (3-HAA), a product of kynureninase (KYNU), plays a causative role in the formation of aneurysms by, for example exerting pro-inflammatory effects on vascular smooth muscle cells. It has further been discovered that elevated levels of 3-HAA are indicative of the presence and/or progression of an aneurysm, and 3-HAA levels correlate with the size (aortic diameter) of the aneurysm.

  本发明提供了检测和/或治疗患有动脉瘤或有罹患动脉瘤风险的受试者的方法。现已发现，犬尿氨酸（Kyn）途径的一种关键代谢物--将必需氨基酸色氨酸（Trp）代谢为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的主要途径--在动脉瘤（例如腹主动脉瘤）的形成中起着关键作用。特别是，研究发现，3-羟基氨基苯甲酸（3-HAA）是犬尿苷酶（KYNU）的产物，通过对血管平滑肌细胞产生促炎作用等方式，在动脉瘤的形成过程中起着致病作用。研究进一步发现，3-HAA 水平的升高表明动脉瘤的存在和/或发展，3-HAA 水平与动脉瘤的大小（主动脉直径）相关。
• [EN] MULTIFUNCTIONAL COMPOUND, PREPARATION METHOD THEREFOR, AND APPLICATION THEREOF IN PHARMACEUTICALS<br/>[FR] COMPOSÉ MULTIFONCTIONNEL, SON PROCÉDÉ DE PRÉPARATION ET SON APPLICATION DANS DES PRODUITS PHARMACEUTIQUES<br/>[ZH] 一种多功能化合物、其制备方法及其在医药上的应用
  申请人：SICHUAN KELUN BIOTECH BIOPHARMACEUTICAL CO LTD

  公开号：WO2019201123A1

  公开（公告）日：2019-10-24

  一类新的安全有效的通式为I或II的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药： (D) nL-G(L-D) m 式I 或(G) nL-D(L-G) m 式II 。