(S)-N-(5-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)pentyl)-N-(1-(4-(hydroxymethyl)phenylamino)-1-oxo-5-ureidopentan-2-yl)cyclobutane-1,1-dicarboxamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 肽模拟物
• 英文名称: (S)-N-(5-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)pentyl)-N-(1-(4-(hydroxymethyl)phenylamino)-1-oxo-5-ureidopentan-2-yl)cyclobutane-1,1-dicarboxamide
• 英文别名: cBu-Cit-OH；1-N'-[(2S)-5-(carbamoylamino)-1-[4-(hydroxymethyl)anilino]-1-oxopentan-2-yl]-1-N-[5-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)pentyl]cyclobutane-1,1-dicarboxamide
• 化学式: C₂₈H₃₈N₆O₇
• 分子量: 570.646
• InChiKey: HLAKJCQSHGCDPL-NRFANRHFSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.3
• 重原子数：
  41
• 可旋转键数：
  16
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  200
• 氢给体数：
  6
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-N-(5-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)pentyl)-N-(1-(4-(hydroxymethyl)phenylamino)-1-oxo-5-ureidopentan-2-yl)cyclobutane-1,1-dicarboxamide 在 吡啶 、 1-羟基苯并三唑 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 14.0h， 生成 4-((S)-2-(1-((5-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)pentyl)carbamoyl)cyclobutane-1-carboxamido)-5-ureidopentanamido)benzyl ((S)-1-(((S)-1-(((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl)amino)-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl)pyrrolidin-1-yl)-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl)(methyl)amino)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)amino)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)(methyl)carbamate
  参考文献：
  名称：

  拟肽抗体-药物缀合物接头具有增强的蛋白酶特异性

  摘要：

  抗体-药物偶联物（ADC）已成为肿瘤学的重要治疗手段，其中三种已获得FDA批准，另外60多项已在临床试验中获得批准。尽管取得了进步，但仍需要改善ADC治疗指数。被溶酶体蛋白酶裂解的基于肽的ADC接头在血清中显示出足够的稳定性，并在靶细胞中有效释放有效负载。如果该接头可以被肿瘤特异性蛋白酶优先水解，则安全系数可能会提高。但是，基于肽的接头的使用限制了我们调节蛋白酶特异性的能力。在这里，我们报告新型非肽类ADC接头的结构指导发现。我们表明，含有环丁烷-1,1-二羧酸的连接子主要被组织蛋白酶B水解，而缬氨酸-瓜氨酸二肽连接子则不被水解。带有非肽接头的ADC在体内与具有二肽接头的ADC一样有效和稳定。我们的结果有力地支持了拟肽连接子的应用，并为改善ADC的选择性提供了新的机会。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b01430
• 作为产物：
  描述：

  1,1-环丁烷-乙二酸二乙酯 在 lithium hydroxide monohydrate 、 水 、 双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯 、 碳酸氢钠 、 O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙二醇二甲醚 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 32.5h， 生成 (S)-N-(5-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)pentyl)-N-(1-(4-(hydroxymethyl)phenylamino)-1-oxo-5-ureidopentan-2-yl)cyclobutane-1,1-dicarboxamide
  参考文献：
  名称：

  [EN] ANTI-STAPHYLOCOCCUS AUREUS ANTIBODY RIFAMYCIN CONJUGATES AND USES THEREOF
  [FR] CONJUGUÉS D'ANTICORPS ANTI STAPHYLOCOQUE DORÉ ET DE RIFAMYCINE ET UTILISATIONS DE CEUX-CI

  摘要：

  本发明提供了抗金黄色葡萄球菌抗体利福霉素抗生素偶联物及其使用方法。

  公开号：

  WO2016090038A1

文献信息

• [EN] QUATERNARY AMINE COMPOUNDS AND ANTIBODY-DRUG CONJUGATES THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉS D'AMINE QUATERNAIRE ET CONJUGUÉS ANTICORPS-MÉDICAMENT DE CEUX-CI
  申请人：GENENTECH INC

  公开号：WO2016090050A1

  公开（公告）日：2016-06-09

  This invention relates to antibody-drug conjugates represented by Formula (I) Ab- (L-D)p, Ab is an antibody; p is 1-8; L-D is a chemical moiety represented by the following formula -Str-(Pep)-Sp-D; Str is a stretcher unit covalently attached to Ab; Pep is a linker; D is anti-tumor agent represented by the following formula wherein R<20>and R<30>are each independently Ct-C6alkyl, and R<10>is a non-hydrogen substituent; or R<30>is C1-C6alkyl, and R<10>and R<20>together with the N form a substituted C3-C7heterocycloalkyl ring; or R<3>° is absent, and R<10>and R<20>together with the N form a substituted heteroaryl ring; Sp-D is a spacer moiety of fomula: This invention also relates to a method of treating cancer, use of antibody-drug conjugates of Formula (I) in therapy, and use of antibody-drug conjugates of Formula (I) in manufacturing a medicament for treating cancer. This invention also relates to method of preparing antibody-drug conjugates of Formula (I).

  这项发明涉及由公式（I）Ab-（L-D）p表示的抗体药物偶联物，其中Ab是抗体；p为1-8；L-D是由以下公式表示的化学基团-Str-(Pep)-Sp-D；Str是共价连接到Ab的延伸单元；Pep是连接剂；D是由以下公式表示的抗肿瘤剂，其中R20和R30分别独立为C1-C6烷基，R10是非氢取代基；或R30为C1-C6烷基，且R10和R20与N一起形成取代的C3-C7杂环烷基环；或R3°不存在，且R10和R20与N一起形成取代的杂芳基环；Sp-D是公式的间隔基团：这项发明还涉及一种治疗癌症的方法，使用公式（I）的抗体药物偶联物进行治疗，以及使用公式（I）的抗体药物偶联物制造治疗癌症药物的用途。这项发明还涉及制备公式（I）的抗体药物偶联物的方法。
• [EN] CONJUGATED CHEMICAL INDUCERS OF DEGRADATION AND METHODS OF USE<br/>[FR] INDUCTEURS CHIMIQUES CONJUGUÉS DE DÉGRADATION ET MÉTHODES D'UTILISATION
  申请人：GENENTECH INC

  公开号：WO2020086858A1

  公开（公告）日：2020-04-30

  The subject matter described herein is directed to antibody-CIDE conjugates (Ab-CIDEs), to pharmaceutical compositions containing them, and to their use in treating diseases and conditions where targeted protein degradation is beneficial.

  本主题描述了针对抗体-CIDE偶联物（Ab-CIDEs），包含它们的药物组合物，以及它们在治疗那些靶向蛋白质降解有益的疾病和状况中的用途。
• [EN] SILVESTROL ANTIBODY-DRUG CONJUGATES AND METHODS OF USE<br/>[FR] MÉDICAMENTS CONJUGUÉS D'ANTICORPS SILVESTROL ET PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：GENENTECH INC

  公开号：WO2017214024A1

  公开（公告）日：2017-12-14

  The invention relates generally to a silvestrol molecule activated with a leaving group. The invention further relates generally to an antibody-drug conjugate comprising an antibody conjugated by a linker to one or more silvestrol drug moieties and methods of treatment.

  这项发明通常涉及一种与离去基团激活的silvestrol分子。该发明进一步涉及一种抗体药物结合物，包括一个抗体通过连接剂与一个或多个silvestrol药物基团结合，并涉及治疗方法。
• [EN] ANTIBODIES AND IMMUNOCONJUGATES<br/>[FR] ANTICORPS ET IMMUNOCONJUGUÉS
  申请人：GENENTECH INC

  公开号：WO2016205176A1

  公开（公告）日：2016-12-22

  The invention provides immunoconjugates and methods of using the same.

  这项发明提供了免疫结合物和使用方法。
• Antibody-Mediated Delivery of Chimeric BRD4 Degraders. Part 1: Exploration of Antibody Linker, Payload Loading, and Payload Molecular Properties
  作者：Peter S. Dragovich、Thomas H. Pillow、Robert A. Blake、Jack D. Sadowsky、Emel Adaligil、Pragya Adhikari、Sunil Bhakta、Nicole Blaquiere、Jinhua Chen、Josefa dela Cruz-Chuh、Karen E. Gascoigne、Steven J. Hartman、Mingtao He、Susan Kaufman、Tracy Kleinheinz、Katherine R. Kozak、Liang Liu、Liling Liu、Qi Liu、Ying Lu、Fanwei Meng、Melinda M. Mulvihill、Aimee O’Donohue、Rebecca K. Rowntree、Leanna R. Staben、Steven T. Staben、John Wai、Jian Wang、BinQing Wei、Catherine Wilson、Jianfeng Xin、Zijin Xu、Hui Yao、Donglu Zhang、Hongyan Zhang、Hao Zhou、Xiaoyu Zhu

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c01845

  日期：2021.3.11

  related chimeric molecules that effect intracellular degradation of target proteins via ubiquitin ligase-mediated ubiquitination continue to grow. However, these chimeric entities are relatively large compounds that often possess molecular characteristics, which may compromise oral bioavailability, solubility, and/or in vivo pharmacokinetic properties. We therefore explored the conjugation of such

  靶向蛋白水解的嵌合体（PROTAC）和相关的嵌合分子通过泛素连接酶介导的泛素化影响靶蛋白胞内降解的生物学和医学影响继续增长。但是，这些嵌合实体是相对较大的化合物，通常具有分子特征，这可能会损害口服生物利用度，溶解度和/或体内药代动力学特性。因此，我们使用最初为细胞毒性有效载荷开发的技术，探索了此类分子与单克隆抗体的缀合，以便为这些新型药物提供替代的递送选择。在本报告中，我们描述了从含溴结构域蛋白4（BRD4）靶向嵌合降解体实体衍生的抗体-药物偶联物（ADC）系统开发的第一阶段。我们证明了降解物有效载荷对PC3-S1前列腺癌细胞的抗原依赖性传递以及对MYC转录和细胞内BRD4水平的相关影响。这些实验以鉴定一种降解物缀合物达到高潮，该缀合物在LNCaP前列腺癌细胞中表现出抗原依赖性的抗增殖作用。