4-甲基-N-[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-3-[2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基]苯甲酰胺 | 1257628-77-5

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 4-甲基-N-[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-3-[2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基]苯甲酰胺
• 中文别名: 耐克替尼；3-((1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；4-甲基-N-[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-3-[2-(1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-5-基)乙炔基]苯甲酰胺；化合物GZD824；BCR-ABL野生型和T315I突变型抑制剂(GZD824)；GZ4-甲基-N-[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-3-[2-(1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-5-基)乙炔基]苯甲酰胺
• 英文名称: GZD824
• 英文别名: 3-(2-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl)-4-methyl-N-(4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)benzamide；olverembatinib；3-((1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl)-4-methyl-N-(4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)benzamide；4-methyl-N-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[2-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl]benzamide
• CAS: 1257628-77-5
• 化学式: C₂₉H₂₇F₃N₆O
• 分子量: 532.568
• InChiKey: TZKBVRDEOITLRB-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  630.4±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.39±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：≥100 mg/ml（187.77mM）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.6
• 重原子数：
  39
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.28
• 拓扑面积：
  77.2
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

GZD824是一种新型口服药物，能够抑制Bcr-Abl野生型和T315I突变型，其IC50值分别为0.34纳摩尔和0.68纳摩尔。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-甲基-N-[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-3-[2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基]苯甲酰胺 在 sodium azide 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 24.0h， 以25%的产率得到4-methyl-N-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[5-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)-2H-triazol-4-yl]benzamide
  参考文献：
  名称：

  杂环苯甲酰胺类化合物、药用组合物及其应用

  摘要：

  本发明公开了一种具有式（Ⅰ）结构特征的杂环苯甲酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或前药分子。该杂环苯甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，可以有效抑制多种肿瘤细胞的生长，并对BCR‑ABL，c‑Kit，PDGFR等蛋白酶产生抑制作用，可用于制备抗肿瘤药物，并可以克服现有药物（Gleevec）诱发的耐药。

  公开号：

  CN103539784B
• 作为产物：
  描述：

  3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯 在 bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride 、 copper(l) iodide 、 potassium tert-butylate 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙腈 为溶剂， 反应 23.0h， 生成 4-甲基-N-[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-3-[2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基]苯甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  Identification of GZD824 as an Orally Bioavailable Inhibitor That Targets Phosphorylated and Nonphosphorylated Breakpoint Cluster Region–Abelson (Bcr-Abl) Kinase and Overcomes Clinically Acquired Mutation-Induced Resistance against Imatinib

  摘要：

  Bcr-Abl(T315)I mutation-induced imatinib resistance remains a major challenge for clinical management of chronic myelogenous leukemia (CML). Herein, we report GZD824 (10a) as a novel orally bioavailable inhibitor against a broad spectrum of Bcr-Abl mutants including T315I. It tightly bound to Bcr-Abl(WT) and Bcr-Abl(T315I) with K-d values of 0.32 and 0.71 nM, respectively, and strongly inhibited the kinase functions with nanomolar IC50 values. The compound potently suppressed proliferation of Bcr-Abl-positive K562 and Ku812 human CML cells with IC50 values of 0.2 and 0.13 nM, respectively. It also displayed good oral bioavailability (48.7%), a reasonable half-life (10.6 h), and promising in vivo antitumor efficacy. It induced tumor regression in mouse xenograft tumor models driven by Bcr-Abl(WT) or the mutants and significantly improved the survival of mice bearing an allograft leukemia model with Ba/F3 cells harboring Bcr-Abl(T315I). GZD824 represents a promising lead candidate for development of Bcr-Abl inhibitors to overcome acquired imatinib resistance.

  DOI：

  10.1021/jm301581y

文献信息

• [EN] PROTEOLYSIS TARGETING CHIMERA COMPOUNDS AND METHODS OF PREPARING AND USING SAME<br/>[FR] COMPOSÉS CHIMÈRES DE CIBLAGE DE PROTÉOLYSE ET PROCÉDÉS DE PRÉPARATION ET D'UTILISATION DE CEUX-CI
  申请人：UNIV YALE

  公开号：WO2017079267A1

  公开（公告）日：2017-05-11

  The present invention includes novel compounds and methods for preventing or treating diseases associated with and/or caused by overexpression and/or uncontrolled activation of a tyrosine kinase in a subject in need thereof. In certain embodiments, the compounds of the present invention comprise a tyrosine kinase inhibitor, a linker and a ubiquitin ligase binder. The methods of the present invention comprise administering to the subject an pharmaceutically effective amount of at least one compound of the invention.

  本发明涉及新型化合物和方法，用于预防或治疗与主题需要的酪氨酸激酶过度表达和/或无控制激活相关和/或引起的疾病。在某些实施例中，本发明的化合物包括酪氨酸激酶抑制剂、连接剂和泛素连接酶结合剂。本发明的方法包括向主题给予本发明中至少一种化合物的药物有效量。
• [EN] A PROCESS FOR PREPARING ALKYNYL-CONTAINING COMPOUND AND INTERMEDIATE THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'UN COMPOSÉ CONTENANT UN ALCYNYLE ET D'UN INTERMÉDIAIRE DE CELUI-CI
  申请人：ASCENTAGE PHARMA SUZHOU CO LTD

  公开号：WO2021164045A1

  公开（公告）日：2021-08-26

  Disclosed herein are a process (I) for preparing alkynyl-containing compound and intermediate thereof. In particular, the present invention discloses a process for preparing a compound of formula 6 as shown in below and a pharmaceutical composition comprising a compound of formula 6 for treating cancer,

  本文披露了一种制备含炔基化合物及其中间体的方法（I）。特别地，本发明披露了一种制备如下式6所示的化合物的方法，以及包含如下式6的化合物的药物组合物，用于治疗癌症。
• [EN] PROCESS FOR PREPARING ALKYNYL-CONTAINING COMPOUND AND INTERMEDIATE THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE COMPOSÉ CONTENANT UN ALCYNYLE ET DE SON INTERMÉDIAIRE
  申请人：ASCENTAGE PHARMA SUZHOU CO LTD

  公开号：WO2022053014A1

  公开（公告）日：2022-03-17

  Disclosed are processes for preparing alkylnyl-containing compounds of Formula (I) as shown below, intermediates and related compounds thereof. Pharmaceutical compositions comprising the compounds and methods of treating cancer thereof are also disclosed.

  本发明揭示了制备含有烷基炔基的化合物（I）的过程，其中化合物（I）的结构如下所示，以及相关的中间体和化合物。本发明还揭示了包含该化合物的制药组合物以及治疗癌症的方法。
• PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF ALKYNYL-CONTAINING COMPOUND, PREPARATION METHOD THEREFOR AND APPLICATION THEREOF
  申请人：Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd.

  公开号：EP3861990A1

  公开（公告）日：2021-08-11

  The present invention relates to a pharmaceutical composition containing alkynyl compound, a preparation method thereof and its application. The present invention discloses a pharmaceutical composition comprising an active pharmaceutical ingredient and an available pharmaceutical excipient; The active pharmaceutical ingredient is 3-((1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl)-4-methyl-N-(4-((4-methylpiperazin-1-yl )methyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)-benzamide, or its pharmaceutical acceptable salt; The available pharmaceutical excipients includes diluents and lubricants. The pharmaceutical composition can effectively improve the bioavailability of the alkynyl compound, has good dissolution and stability, and improve the drug safety.

  本发明涉及一种含有炔基化合物的药物组合物、其制备方法及其应用。本发明公开了一种药物组合物，包括活性药物成分和可用药用辅料；活性药物成分为3-((1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-苯甲酰胺或其药用可接受盐；可用药用辅料包括稀释剂和润滑剂。该药物组合物能有效提高炔基化合物的生物利用度，具有良好的溶解性和稳定性，提高药物的安全性。
• Inhibitors of DUX4 induction for regulation of muscle function
  申请人：Sonic Master Limited

  公开号：US11065243B2

  公开（公告）日：2021-07-20

  Disclosed are methods and compositions for the treatment of facioscapulohumeral muscular dystrophy. In some cases, the methods and compositions involve the use of kinase inhibitors include Src, Syk, Abl, Tie, Flt, ErbB, Trk, PRKDC, and Yes families to repress DUX4 expression in muscle cells. Further disclosed are methods and cell based assays for screening compounds for the treatment of facioscapulohumeral muscular dystrophy.

  所公开的是治疗面肱骨肌营养不良症的方法和组合物。在某些情况下，这些方法和组合物涉及使用包括 Src、Syk、Abl、Tie、Flt、ErbB、Trk、PRKDC 和 Yes 家族在内的激酶抑制剂来抑制肌肉细胞中 DUX4 的表达。进一步公开了用于筛选治疗面肱骨肌营养不良症的化合物的方法和基于细胞的检测方法。