奥环孢素 | 135548-15-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 肽模拟物
• 中文名称: 奥环孢素
• 英文名称: ⁸-cyclosporin
• 英文别名: [O-(2-hydroxyethyl)-D-Ser²]-cyclosporine A；O-hydroxyethyl-D(Ser)⁸-cyclosporine；oxeclosporin；SDZ IMM 125；IMM-125；IMM125；(3S,6S,9S,12R,15S,18S,21S,24S,30S,33S)-30-ethyl-12-(2-hydroxyethoxymethyl)-33-[(E,1R,2R)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,15,19,25,28-octamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-undecone
• CAS: 135548-15-1
• 化学式: C₆₄H₁₁₅N₁₁O₁₄
• 分子量: 1262.68
• InChiKey: XZDDMPMZGYEESG-VNHFGJPGSA-N

物化性质

• 沸点：
  1334.8±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.033±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.3
• 重原子数：
  89
• 可旋转键数：
  19
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.8
• 拓扑面积：
  308
• 氢给体数：
  6
• 氢受体数：
  14

ADMET

代谢

氧化克洛斯波林已知的人体代谢物包括以下化合物： 33-[(E)-1,6-二羟基-2-甲基己-4-烯基]-30-乙基-12-(2-羟基乙氧甲基)-1,4,7,10,15,19,25,28-八甲基-6,9,18,24-四(2-甲基丙基)-3,21-二(丙-2-基)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-十一氮杂环三十三烷-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-十一酮， 30-乙基-12-(2-羟基乙氧甲基)-33-[(E)-1-羟基-2-甲基己-4-烯基]-1,4,10,15,19,25,28-七甲基-6,9,18,24-四(2-甲基丙基)-3,21-二(丙-2-基)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-十一氮杂环三十三烷-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-十一酮，以及 30-乙基-12-(2-羟基乙氧甲基)-33-[(E)-1-羟基-2-甲基己-4-烯基]-21-(2-羟基丙-2-基)-1,4,7,10,15,19,25,28-八甲基-6,9,18,24-四(2-甲基丙基)-3-丙-2-基-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-十一氮杂环三十三烷-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-十一酮。

Oxeclosporin has known human metabolites that include 33-[(E)-1,6-dihydroxy-2-methylhex-4-enyl]-30-ethyl-12-(2-hydroxyethoxymethyl)-1,4,7,10,15,19,25,28-octamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-undecone, 30-ethyl-12-(2-hydroxyethoxymethyl)-33-[(E)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,10,15,19,25,28-heptamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-undecone, and 30-ethyl-12-(2-hydroxyethoxymethyl)-33-[(E)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-21-(2-hydroxypropan-2-yl)-1,4,7,10,15,19,25,28-octamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3-propan-2-yl-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-undecone.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  奥环孢素 在 palladium on activated charcoal 4-二甲氨基吡啶 、 sodium tetrahydroborate 、 sodium azide 、 sodium iodide 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 12.25h， 生成 ⁸-cyclosporin
  参考文献：
  名称：

  [D-丝氨酸] 8-环孢菌素醚的制备及体外活性。

  摘要：

  [D-丝氨酸] 8-环孢菌素（2）与一系列烷基化剂在相转移条件下的反应得到烷基化产物3-6。2与溴乙酸受阻酯的烷基化反应得到结晶酯7和8。在碱性条件下水解，得到酸10。酯8还原生成新的环孢菌素11。在另外两个步骤中将其转化为15。在相似的两个步骤中从15制备步骤序列17。由2获得2-（溴甲基）丙烯酸甲酯产物20。2与49烷基化，然后脱保护，得到24。制备了线性异构体27。3-羟丙基醚30由28分两步制备。4-羟丁基醚31可从2和1，4-二溴丁烷中获得。11的羟基转化为甲苯磺酸酯32。32的碱处理导致产生双环[3（R）-吗啉羧酸] 8-环孢菌素（39）。经由[36]制备[2-乙氧基-5-吗啉羧酸] 8-环孢菌素40。对溴乙酸酯37进行碱处理，得到吗啉酮衍生物41。[4（R）-恶唑烷羧酸] 8-环孢菌素（42）从以下获得。 2和亚甲基溴。从24制备甲苯磺酸酯38，并将其环化为六氢氧杂ze庚因衍生物43。[42（R）-哌啶羧酸]

  DOI：

  10.1021/jm00011a004
• 作为产物：
  描述：

  ⁸-cyclosporin 在 锂硼氢 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 生成 奥环孢素
  参考文献：
  名称：

  [D-丝氨酸] 8-环孢菌素醚的制备及体外活性。

  摘要：

  [D-丝氨酸] 8-环孢菌素（2）与一系列烷基化剂在相转移条件下的反应得到烷基化产物3-6。2与溴乙酸受阻酯的烷基化反应得到结晶酯7和8。在碱性条件下水解，得到酸10。酯8还原生成新的环孢菌素11。在另外两个步骤中将其转化为15。在相似的两个步骤中从15制备步骤序列17。由2获得2-（溴甲基）丙烯酸甲酯产物20。2与49烷基化，然后脱保护，得到24。制备了线性异构体27。3-羟丙基醚30由28分两步制备。4-羟丁基醚31可从2和1，4-二溴丁烷中获得。11的羟基转化为甲苯磺酸酯32。32的碱处理导致产生双环[3（R）-吗啉羧酸] 8-环孢菌素（39）。经由[36]制备[2-乙氧基-5-吗啉羧酸] 8-环孢菌素40。对溴乙酸酯37进行碱处理，得到吗啉酮衍生物41。[4（R）-恶唑烷羧酸] 8-环孢菌素（42）从以下获得。 2和亚甲基溴。从24制备甲苯磺酸酯38，并将其环化为六氢氧杂ze庚因衍生物43。[42（R）-哌啶羧酸]

  DOI：

  10.1021/jm00011a004

文献信息

• [EN] POLYMERIC HYPERBRANCHED CARRIER-LINKED PRODRUGS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS LIÉS À DES EXCIPIENTS POLYMÉRIQUES HYPERBRANCHÉS
  申请人：ASCENDIS PHARMA AS

  公开号：WO2013024048A1

  公开（公告）日：2013-02-21

  The present invention relates to water-soluble carrier-linked prodrugs of formula (I),wherein POL is a polymeric moiety,each Hyp is independently a hyperbranched moiety,each moiety SP is independently a spacer moiety, each L is independently a reversible prodrug linker moiety, m is 0 or 1, each n is independently an integer from 2 to 200 and each x is independently 0 or 1. It further relates to pharmaceutical compositions comprising said water- soluble carrier-linked prodrugs and methods of treatment.

  本发明涉及水溶性载体连接的前药，其化学式为（I），其中POL是聚合物基团，每个Hyp是独立的超支化基团，每个基团SP是独立的间隔基团，每个L是独立的可逆前药连接基团，m为0或1，每个n是独立的整数，范围从2到200，每个x是独立的0或1。此外，还涉及包含所述水溶性载体连接的前药的药物组合物和治疗方法。
• [EN] HIGH-LOADING WATER-SOLUBLE CARRIER-LINKED PRODRUGS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS LIÉS À DES EXCIPIENTS HYDROSOLUBLES DE FORTE CHARGE
  申请人：ASCENDIS PHARMA AS

  公开号：WO2013024047A1

  公开（公告）日：2013-02-21

  The present invention relates to water-soluble carrier-linked prodrugs of formula (I), wherein B, A and Hyp form the carrier, B is a branching core, each A is independently a poly(ethylene glycol)-based polymeric chain, each Hyp is independently a branched moiety, each SP is independently a spacer moiety, each L is independently a reversible prodrug linker moiety, each D is independendly a biologically active moiety, each x is independently 0 or 1, each m is independently an integer of from 2 to 64, n is an integer from 3 to 32; or the pharmaceutically acceptable salt thereof. It further relates to pharmaceutical compositions comprising said water-soluble carrier-linked prodrugs, their use asmedicament or diagnostic, and methods of treatment.

  本发明涉及水溶性载体连接的前药，其化学式为(I)，其中B、A和Hyp形成载体，B是一个分支核心，每个A独立地是一条聚乙二醇基聚合链，每个Hyp独立地是一个分支基团，每个SP独立地是一个间隔基团，每个L独立地是一个可逆前药连接基团，每个D独立地是一个生物活性基团，每个x独立地为0或1，每个m独立地是从2到64的整数，n是从3到32的整数；或其药学上可接受的盐。进一步涉及包括所述水溶性载体连接的前药的药物组合物，其用作药物或诊断，以及治疗方法。
• [EN] RELEASABLE CONJUGATES<br/>[FR] CONJUGUÉS LIBÉRABLES
  申请人：QUIAPEG PHARMACEUTICALS AB

  公开号：WO2018163131A1

  公开（公告）日：2018-09-13

  The present application provides compounds of Formula (B), or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein D is a residue of a biologically active drug, which underdo hydrolysis under physiological conditions to release the biologically active drug and which are useful in the treatment of disorders that could be beneficially treated with the drug.

  本申请提供了化合物的公式（B），或其药用盐，其中D是生物活性药物的残留物，在生理条件下经过水解释放出生物活性药物，并且对可能受益于该药物治疗的疾病具有用处。
• [EN] HYDROGEL-LINKED PRODRUGS RELEASING MODIFIED DRUGS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS LIÉS À UN HYDROGEL LIBÉRANT DES MÉDICAMENTS MODIFIÉS
  申请人：ASCENDIS PHARMA AS

  公开号：WO2014173759A1

  公开（公告）日：2014-10-30

  The present invention relates to a process for the preparation of a hydrogel-linked prodrug releasing a tag moiety-bio logically active moiety conjugate, to a hydrogel-linked prodrug releasing a tag moiety-bio logically active moiety conjugate obtainable by such process, to pharmaceutical compositions comprising said prodrug and their use as a medicament.

  本发明涉及一种制备水凝胶连接的前药释放标签基团-生物活性基团结合物的方法，以及通过该方法获得的水凝胶连接的前药释放标签基团-生物活性基团结合物，还涉及包含该前药的药物组合物及其作为药物的用途。
• Novel cyclosporin derivatives featuring enhanced skin penetration despite increased molecular weight
  作者：Andreas Billich、Hermann Vyplel、Maximilian Grassberger、Fritz P. Schmook、Andrea Steck、Anton Stuetz

  DOI：10.1016/j.bmc.2005.02.049

  日期：2005.5

  treatment of skin diseases, due to its low skin penetration. Following a prodrug strategy, a series of novel derivatives of 1 and of 2-[O-(2-hydroxyethyl)-d-Ser(8)]-CsA (SDZ IMM 125, 5) with potentially enhanced skin penetration properties were synthesized, in order to achieve higher levels of the active parent drugs in the skin. Permeation through skin and prodrug/drug levels in the skin were measured

  由于局部环孢菌素A（CsA，1）的皮肤渗透率低，因此不能有效治疗皮肤疾病。按照前药策略，合成了一系列1和2- [O-（2-羟乙基）-d-Ser（8）]-CsA（SDZ IMM 125，5）具有潜在增强的皮肤渗透特性的新型衍生物，为了在皮肤中达到较高水平的活性母体药物。使用大鼠和人皮肤在体外测量通过皮肤的渗透和皮肤中前药/药物的水平。以带正电荷的季胺，带负电荷的磷酸盐或硫酸盐或两亲性磷酸胆碱部分的形式引入极性侧链通常会增加渗透性。相对于CsA，通过皮肤的渗透性最大增加是大鼠皮肤的300倍，而人皮肤的最大16倍。通过测量48小时后皮肤中前药/药物浓度的评估，对皮肤的渗透率可提高至14倍（大鼠和人的皮肤）。渗透率和皮肤浓度的增加没有显示出严格的相关性。使用磷酸盐10作为前药，与施用5本身相比，可以在大鼠皮肤中获得2.5倍浓度的活性母体化合物（5）。结果表明，与“ 500道尔顿规则”（假定500