奥瑞布林 | 181816-48-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 提取物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 二苯乙烯类
• 中文名称: 奥瑞布林
• 中文别名: (2S)-2-氨基-3-羟基-N-[2-甲氧基-5-[(1Z)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基]丙酰胺
• 英文名称: ombrabulin
• 英文别名: (S,Z)-2-amino-3-hydroxy-N-(2-methoxy-5-(3,4,5-trimethoxystyryl)phenyl)propanamide；(2S)-2-amino-3-hydroxy-N-[2-methoxy-5-[(Z)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethenyl]phenyl]propanamide
• CAS: 181816-48-8
• 化学式: C₂₁H₂₆N₂O₆
• 分子量: 402.447
• InChiKey: IXWNTLSTOZFSCM-YVACAVLKSA-N

物化性质

• 沸点：
  648.1±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.258
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.2
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  112
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 海关编码：
  2924299090

制备方法与用途

背景

奥瑞布林(AVE8062)属于考布他汀(combretastatin)家族，是一种抗血管剂(或VDA即血管破坏剂)。它可以在碱形式或药用酸盐形式（例如盐酸盐）下给药。一旦给予体内治疗，奥瑞布林会释放出活性代谢产物(Z)-1-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烯。因此，另一种考布他汀如CA-4磷酸酯的衍生物也可以作为奥瑞布林的替代品。

应用

奥瑞布林可以与多西紫杉醇和顺铂联用。在这种情况下，可以使用20 mg/m²剂量的奥瑞布林、75 mg/m²剂量的多西紫杉醇以及75 mg/m²剂量的顺铂进行给药；也可以选择使用35 mg/m²剂量的奥瑞布林、75 mg/m²剂量的多西紫杉醇和75 mg/m²剂量的顺铂。

生物活性

Ombrabulin (AVE8062) 是 CA-4 磷酸酯的衍生物，通过选择性破坏内皮细胞微管蛋白细胞骨架而表现出抗血管作用。

靶点

tubulin

体外研究

使用MTT测定法检测奥瑞布林（AC-7700）对内皮或肿瘤细胞存活率的影响。对于小鼠肠系膜内皮细胞（MMEC），奥瑞布林的半数抑制浓度 (IC50) 为10 nM；而对于不同的肿瘤细胞系（HeyA8, SKOV3ip1和HeyA8-MDR），该值在7至20 nM之间。对每种药物单独使用或与奥瑞布林/多西他赛联合使用的剂量-反应曲线进行非线性最小二乘回归分析显示，与单药治疗相比，组合疗法的半数抑制浓度显著降低（P<0.005，所有细胞系）。与单用多西他赛相比，在内皮和肿瘤细胞中，奥瑞布林/多西他赛联合使用时多西他赛的细胞毒性增加2至4倍。

体内研究

在开始治疗实验前，我们测试了不同剂量范围（10到100 mg/kg）的奥瑞布林（AC-7700），通过静脉注射(i.v.)、皮下注射(s.c.)或腹腔注射(i.p.)给药至裸鼠，每组3只。由于皮肤或尾静脉坏死的问题，i.v. 和 s.c. 路径未进一步使用。i.p.路径耐受性良好，并且在剂量达到100 mg/kg时仍无问题。接下来，我们进行初步实验以确定最低有效治疗剂量。从肿瘤细胞注射后第7天开始，在裸鼠（每组5只）中通过腹腔注射(i.p.)给予奥瑞布林10、30、50和100 mg/kg的剂量，每周两次持续三周。结果显示，30 mg/kg剂量组的肿瘤重量减少了65%（P<0.02），而10 mg/kg剂量无效。在超过30 mg/kg的剂量下，抗肿瘤效果没有显著改善；因此，选择30 mg/kg作为后续治疗实验的剂量。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  奥瑞布林 在 盐酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 为溶剂， 反应 0.08h， 以69%的产率得到奥瑞布林盐酸盐
  参考文献：
  名称：

  设计，合成和生物学评估衍生自康普他汀，二氢萘和苯并sub烯的母体血管破坏剂的水溶性氨基酸前药结合物。

  摘要：

  靶向肿瘤脉管系统代表了在癌症治疗中的一种有趣的治疗策略。为了发现具有改善的水溶性和潜在更高的生物利用度的新的血管破坏剂，合成了有效的氨基康他汀，氨基二氢萘和氨基苯甲sub烯类似物的各种氨基酸前药共轭物（AAPC）及其相应的水溶性盐酸盐。对这些化合物抑制微管蛋白聚合的能力以及对选定的人类癌细胞系的细胞毒性进行了评估。基于氨基的亲本抗癌药7、8、32（也称为KGP05）和33（也称为KGP156）在所有评估的细胞系中均显示出强大的细胞毒性（GI50 = 0.11-40nM），它们是微管蛋白聚合的强抑制剂（IC50 =0.62-1.5μM）。研究了各种前药缀合物及其相应的盐是否被亮氨酸氨基肽酶（LAP）切割。甘氨酸水溶性AAPC中有四个（16、18、44和45）显示LAP定量裂解，导致释放出高细胞毒性母体药物，而其他前药则观察到部分裂解（<10-90％）（ 15、17、24、38和39）。19枚

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2016.01.007
• 作为产物：
  描述：

  (Z)-3, 4, 5, 4’-四甲氧基-3’-氨基二苯乙烯 在 sodium hydride 、 1-丙基磷酸酐 、 三乙胺 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 18.0h， 生成 奥瑞布林
  参考文献：
  名称：

  设计，合成和生物学评估衍生自康普他汀，二氢萘和苯并sub烯的母体血管破坏剂的水溶性氨基酸前药结合物。

  摘要：

  靶向肿瘤脉管系统代表了在癌症治疗中的一种有趣的治疗策略。为了发现具有改善的水溶性和潜在更高的生物利用度的新的血管破坏剂，合成了有效的氨基康他汀，氨基二氢萘和氨基苯甲sub烯类似物的各种氨基酸前药共轭物（AAPC）及其相应的水溶性盐酸盐。对这些化合物抑制微管蛋白聚合的能力以及对选定的人类癌细胞系的细胞毒性进行了评估。基于氨基的亲本抗癌药7、8、32（也称为KGP05）和33（也称为KGP156）在所有评估的细胞系中均显示出强大的细胞毒性（GI50 = 0.11-40nM），它们是微管蛋白聚合的强抑制剂（IC50 =0.62-1.5μM）。研究了各种前药缀合物及其相应的盐是否被亮氨酸氨基肽酶（LAP）切割。甘氨酸水溶性AAPC中有四个（16、18、44和45）显示LAP定量裂解，导致释放出高细胞毒性母体药物，而其他前药则观察到部分裂解（<10-90％）（ 15、17、24、38和39）。19枚

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2016.01.007

文献信息

• ISO CA-4 AND ANALOGUES THEREOF AS POTENT CYTOTOXIC AGENTS INHIBITING TUBULINE POLYMERIZATION
  申请人：Alami Mouâd

  公开号：US20100129471A1

  公开（公告）日：2010-05-27

  The invention relates to a compound of the formula (I) in which: R 1 , R 2 and R 3 are independently a methoxy group optionally substituted by one or more fluorine atoms; R 4 is a hydrogen atom; R 5 and R 6 are identical and each represent a hydrogen or fluorine atom; A is a cycle selected from the group including aryl and heteroaryl groups, wherein said groups can be substituted.

  这项发明涉及公式（I）的化合物，其中：R1、R2和R3分别是一个甲氧基基团，该基团可以选择性地被一个或多个氟原子取代；R4是一个氢原子；R5和R6相同，每个代表一个氢或氟原子；A是从包括芳基和杂环基团在内的一组环中选择的，其中这些基团可以被取代。
• DIHYDRO-ISO-CA-4 AND ANALOGUES: POTENT CYTOTOXICS, INHIBITORS OF TUBULIN POLYMERIZATION
  申请人：Alami Mouâd

  公开号：US20110160228A1

  公开（公告）日：2011-06-30

  The present invention relates to compounds of formula (I) below in which: —R 1 and R 3 represent, independently of one another, a methoxy group optionally substituted by one or more fluorine atoms, —R 2 and R 4 represent, independently of one another, a hydrogen atom or a methoxy group optionally substituted by one or more fluorine atoms, —A represents a ring chosen from the group comprising aryl and heteroaryl groups, said ring possibly being substituted by or fused to a heterocycle, —X represents a nitrogen atom or a CH group, and —Z 1 represents a hydrogen atom or a halogen atom, preferably fluorine, and —Z 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, preferably fluorine, a C 1 to C 4 alkyl group, an aryl group or a —CN, —SO 2 NR 12 R 13 , —SO 2 R 9 , —COOR 15 or —COR 15 group, and also to the pharmaceutically acceptable salts thereof, the isomers thereof and the prodrugs thereof.

  本发明涉及以下式（I）的化合物，其中：-R1和R3分别独立地表示一个甲氧基，该甲氧基可以被一个或多个氟原子取代，-R2和R4分别独立地表示一个氢原子或一个甲氧基，该甲氧基可以被一个或多个氟原子取代，-A表示从含有芳基和杂环芳基的群中选择的一个环，该环可能被一个杂环取代或融合，-X表示一个氮原子或一个CH基团，-Z1表示一个氢原子或一个卤原子，优选氟，-Z2表示一个氢原子，一个卤原子，优选氟，一个C1到C4烷基，一个芳基或一个-CN，-SO2NR12R13，-SO2R9，-COOR15或-COR15基团，以及其在药学上可接受的盐，其异构体和其前药。
• Compositions and Methods for Treatment of Cancer
  申请人：Terman David S

  公开号：US20200297658A1

  公开（公告）日：2020-09-24

  Resistance of randomly dispersed and oxygen-starved lung tumor cells to chemo- and radiotherapy constitutes the vast majority recurrences and death from lung cancer. We use sickle cells derived from humans with sickle cell anemia to target oxygen-deprived tumor cells that persist and multiply after conventional treatment. Transfused sickle cells selectively occluded tumor microvessels and shut down blood flow to these oxygen-deprived pockets leading to tumor cell death and complete shrinkage of aggressive lung tumors. Combining the sickle cells with a vascular disrupting agents and radiation injure and narrow tumor blood vessels, amplified the scale of sickle cell-induced blood vessel closure and tumor cell killing. The strength of the tumor killing produced by this combination exceeded that of either agent alone or combined with conventional anti-angiogenics, chemotherapy or radiation. Combinatorial sickle cells-Combretastatin treatment thereby constitutes a major advance toward eradicating treatment-resistant tumor cells and reducing the frequency of lung cancer recurrence.

  随机分散且缺氧的肺癌细胞对于化疗和放疗的抵抗性构成了大多数肺癌复发和死亡的原因。我们使用来源于镰刀细胞贫血患者的镰刀细胞来针对在传统治疗后仍然存在和繁殖的缺氧肿瘤细胞。输注的镰刀细胞有选择地阻塞肿瘤微血管并关闭这些缺氧区域的血流，导致肿瘤细胞死亡和侵袭性肺癌完全萎缩。将镰刀细胞与血管破坏剂和放射线结合使用，可以损伤和缩窄肿瘤血管，从而扩大镰刀细胞诱导的血管闭塞和肿瘤细胞杀伤的规模。这种联合治疗所产生的肿瘤杀伤力超过了任何单一药物或与传统抗血管生成、化疗或放疗联合使用的药物。联合使用镰刀细胞-康柏毒素治疗因此是朝着根除治疗抵抗性肿瘤细胞和减少肺癌复发频率的重大进展。
• COMBRETASTATIN DERIVATIVE PREPARATION METHOD
  申请人：BESSE Pascal

  公开号：US20120302759A1

  公开（公告）日：2012-11-29

  The invention relates to a method for preparing a combretastatin derivative (I) or (II), said method including the following steps: triaryl(3,4,5-trimethoxybenzyl)phosphonium halide P 3 (III), wherein Ar denotes an aryl group selected from among phenyl or thienyl, is reacted with P 2 having formula (IV) or P′ 2 having formula (V) so as to respectively obtain the compound P 4 or P′ 4 , which have formulas (VI) and (VII), respectively; then, during a step for deprotection in the presence of an acid and/or a base, the compound having P 4 or P′ 4 leads, after an optional purification step, to the compound having formula (I) or (II).

  本发明涉及一种制备联苯杀素衍生物(I)或(II)的方法，该方法包括以下步骤：将三芳基（3,4,5-三甲氧基苯基）膦酸鹽P3(III)，其中Ar代表从苯基或噻吩基中选择的芳基基团，与具有式(IV)或P′2具有式(V)的P2分别反应，以分别获得化合物P4或P′4，其具有式(VI)和式(VII)；然后，在酸和/或碱的存在下进行去保护步骤，经过可选的纯化步骤后，具有P4或P′4的化合物可导致具有式(I)或(II)的化合物。
• METHOD FOR PREPARING COMBRETASTATIN
  申请人：FREDERIC Marc

  公开号：US20110124899A1

  公开（公告）日：2011-05-26

  The Invention relates to a method for preparing a combretastatin (A): formula (I) in the form of a base or of an addition salt with an acid, which comprises coupling, in the presence of a base and of T3P, the salt of the (Z)-amino compound of formula (II) with a doubly protected L-serine derivative of formula (III) in which PG denotes a group protecting the amine function, so as to obtain the compound of formula (Z)-(Ib): formula (IV), then deprotecting and opening the ring of (Z)-(Ib) in the presence of an acid, so as to obtain the combretastatin (A) in the form of a salt; and, optionally, adding a base, so as to obtain the combretastatin (A) in the form of a base, the salt of the (Z)-amino compound having been obtained by enrichment of the salt of the amino compound of formula (V) in (Z) isomer.

  本发明涉及一种制备康布雷他汀（A）：式（I）的方法，其以碱基或与酸的加成盐的形式存在，包括在碱基和T3P存在下，将式（II）的（Z）-氨基化合物的盐与式（III）的双保护L-丝氨酸衍生物偶联，其中PG表示保护胺基的基团，以得到式（Z）-（Ib）的化合物：式（IV），然后在酸的存在下去保护和开放（Z）-（Ib）的环，以得到康布雷他汀（A）的盐形式；并且，可以加入碱基，以得到康布雷他汀（A）的碱基形式，式（V）的氨基化合物的盐的富集中获得（Z）异构体的氨基化合物的盐。