(4R,12aS)-N-((2,4-二氟苯基)甲基)-3,4,6,8,12,12a-六氢-7-甲氧基-4-甲基-6,8-二氧代-2H-吡啶并(1',2':4,5)吡嗪并(2,1-b)(1,3)恶嗪-9-甲酰胺 | 1335210-35-9

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 中文名称: (4R,12aS)-N-((2,4-二氟苯基)甲基)-3,4,6,8,12,12a-六氢-7-甲氧基-4-甲基-6,8-二氧代-2H-吡啶并(1',2':4,5)吡嗪并(2,1-b)(1,3)恶嗪-9-甲酰胺
• 中文别名: (4R,12aS)-N-((2,4-二氟苯基)甲基)-3,4,6,8,12,12a-六氢-7-甲氧基-4-甲基-6,8-二氧代-2H-吡啶并(1,2:4,5)吡嗪并(2,1-b)(1,3)恶嗪-9-甲酰胺；度鲁特韦中间体；DOLUTEGRAVIR 中间体
• 英文名称: (4R,12aS)-N-(2,4-difluorobenzyl)-7-methoxy-4-methyl-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahydro-2H-pyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazine-9-carboxamide
• 英文别名: (4R,12aS)-N-[(2,4-difluorophenyl)-methyl]-7-methoxy-4-methyl-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahydro-2H-pyrido[1′,2′:4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazin-9-carboxamide；(4R,12aS)-N-(2,4-difluorobenzyl)-7-methoxy-4-methyl-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahydro-2H-[1,3]oxazino[3,2-d]pyrido[1,2-a]pyrazine-9-carboxamide；(3S,7R)-N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-11-methoxy-7-methyl-9,12-dioxo-4-oxa-1,8-diazatricyclo[8.4.0.03,8]tetradeca-10,13-diene-13-carboxamide
• CAS: 1335210-35-9
• 化学式: C₂₁H₂₁F₂N₃O₅
• 分子量: 433.412
• InChiKey: MOSMLVZNRGURDI-BZNIZROVSA-N

物化性质

• 沸点：
  684.3±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.45±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.2
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  88.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  存放于室温、干燥处，密闭保存。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (4R,12aS)-N-((2,4-二氟苯基)甲基)-3,4,6,8,12,12a-六氢-7-甲氧基-4-甲基-6,8-二氧代-2H-吡啶并(1',2':4,5)吡嗪并(2,1-b)(1,3)恶嗪-9-甲酰胺 在 lithium bromide 、 甲烷 、 sodium hydroxide 作用下， 以 乙腈 、 水 、 异丙醇 为溶剂， 以105 g的产率得到dolutegravir sodium
  参考文献：
  名称：

  控制杂质形成的关键中间体一锅法合成多替拉韦钠的实用高效途径

  摘要：

  摘要 从市售甲基 4-methoxy-3-oxobutanote 通过 1-(2,2-dimethoxyethyl)-5-methoxy-6-(methoxycarbonyl)-4-oxo 开发了一种高效、成本有效且商业上可行的多替拉韦钠合成方法-1,4-二氢吡啶-3-羧酸作为关键中间体。该合成的主要特点是合成步骤数量较少以及使用环保且廉价的试剂。该过程已被证明可以满足 ICH 关于扩大规模的要求。

  DOI：

  10.1134/s1070428022040091
• 作为产物：
  描述：

  2,4-二氟苄胺 在 甲酸 、 溶剂黄146 、 N,N'-羰基二咪唑 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙腈 为溶剂， 反应 27.5h， 生成 (4R,12aS)-N-((2,4-二氟苯基)甲基)-3,4,6,8,12,12a-六氢-7-甲氧基-4-甲基-6,8-二氧代-2H-吡啶并(1',2':4,5)吡嗪并(2,1-b)(1,3)恶嗪-9-甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  一种制备度鲁特韦的新方法

  摘要：

  一种制备度鲁特韦(E)的新方法，涉及药物化学领域，其包括以下步骤：步骤1)由化合物(A)与2,4‑二氟苄胺发生缩合反应制得化合物(B)步骤2)化合物(B)脱除醛基保护基得到化合物(C)步骤3)化合物(C)与R‑3‑氨基‑1‑丁醇进行成环反应制得化合物(D)步骤4)化合物(D)发生去甲基化反应之后得到度鲁特韦(E)。本发明采用新的路线，并且对反应条件进行不断的优化，使得总收率大幅度提高，以化合物(A)为起始物料计算总收率在75％以上，单个反应收率均在90％以上。

  公开号：

  CN106565747A

文献信息

• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF DOLUTE-GRAVIR AND INTERMEDIATES THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE DOLUTÉGRAVIR ET SES INTERMÉDIAIRES
  申请人：MYLAN LAB LTD

  公开号：WO2015019310A1

  公开（公告）日：2015-02-12

  The present disclosure relates to processes for the preparation of dolutegravir or of its pharmaceutically acceptable salts. The present disclosure also provides intermediates useful in the synthesis of dolutegravir.

  本公开涉及制备度特伟或其药用可接受盐的过程。本公开还提供在度特伟合成中有用的中间体。
• 一种改进的度鲁特韦制备工艺
  申请人：遵义医学院

  公开号：CN109293675A

  公开（公告）日：2019-02-01

  本发明提供了抗艾滋病药物度鲁特韦的改进的制备工艺，以及用于度鲁特韦原料药工艺控制研究的非对映异构合成中间体6'及其制备方法。本发明的制备工艺采用的路线简单，简化了对于中间体的纯化处理，此外本发明获得的非对映异构合成中间体6'有助于用于度鲁特韦原料药制备工艺的质量研究。
• 7-Step Flow Synthesis of the HIV Integrase Inhibitor Dolutegravir
  作者：Robert E. Ziegler、Bimbisar K. Desai、Jo-Ann Jee、B. Frank Gupton、Thomas D. Roper、Timothy F. Jamison

  DOI：10.1002/anie.201802256

  日期：2018.6.11

  Dolutegravir (DTG), an important active pharmaceutical ingredient (API) used in combination therapy for the treatment of HIV, has been synthesized in continuous flow. By adapting the reported GlaxoSmithKline process chemistry batch route for Cabotegravir, DTG was produced in 4.5 h in sequential flow operations from commercially available materials. Key features of the synthesis include rapid manufacturing

  Dolutegravir（DTG）是一种用于治疗HIV的联合疗法中的重要活性药物成分（API），已连续不断地合成。通过将报道的GlaxoSmithKline工艺化学批处理路线改编为Cabotegravir，DTG在4.5小时内由市售材料按顺序流操作生产。合成的关键特征包括快速形成吡啶酮的生产时间，一步一步直接官能化吡啶酮的酰胺化以及对多个步骤的伸缩，从而避免了中间体的分离并提高了通量。
• [EN] CONTINUES FLOW PROCESS FOR THE PREPARATION OF ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENTS - POLYCYCLIC CARBAMOYL PYRIDONE DERIVATIVES AND INTERMEDIATES THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉ À FLUX CONTINU POUR LA PRÉPARATION DE DÉRIVÉS DE CARBAMOYLPYRIDONE POLYCYCLIQUES À INGRÉDIENTS PHARMACEUTIQUEMENT ACTIFS ET INTERMÉDIAIRES DE CEUX-CI
  申请人：CIPLA LTD

  公开号：WO2019159199A1

  公开（公告）日：2019-08-22

  The present invention discloses continues flow process for the preparation of polycyclic carbamoyl pyridone derivatives and intermediates thereof. In particular, the present invention discloses a process for the preparation of intermediate. Formule (V).

  本发明公开了用于制备多环氨基吡啶酮衍生物及其中间体的连续流程。具体地，本发明公开了一种制备中间体的方法。公式（V）。
• 一种多替拉韦关键中间体溶剂化物多晶型物及其制备方法和用途
  申请人：上海启讯医药科技有限公司

  公开号：CN111620891B

  公开（公告）日：2023-07-14

  本发明公开了一种多替拉韦关键中间体溶剂化物多晶型物及其制备方法和用途。所述多晶型物的X‑射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ±0.2°角有特征峰：6.93、7.84、8.42、9.58、11.14±0.2°、12.00、13.15、15.04、15.31、15.67、16.20、16.95、17.54、19.18、19.97、21.29、21.82、22.36、23.55、26.00、28.47；其中，n为0.2‑1。