吉西他滨单磷酸酯 | 116371-67-6

• 物质功能分类: 化学试剂 - 有机试剂 - 膦酸酯/膦酸盐
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 中文名称: 吉西他滨单磷酸酯
• 英文名称: Gemcitabine monophosphate
• 英文别名: dFdCMP；2′-deoxy-2′,2′-difluorocytidine-5′-O-phosphate；GMP；[(2R,3R,5R)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-4,4-difluoro-3-hydroxyoxolan-2-yl]methyl dihydrogen phosphate
• CAS: 116371-67-6
• 化学式: C₉H₁₂F₂N₃O₇P
• 分子量: 343.181
• InChiKey: KNTREFQOVSMROS-QPPQHZFASA-N

物化性质

• 熔点：
  151-153?C
• 沸点：
  618.3±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  2.09
• 溶解度：
  DMSO（少许）、水（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -3
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.56
• 拓扑面积：
  155
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 储存条件：
  存储于室温条件下，应保存在惰性气体中并避免光照。

制备方法与用途

单磷酸吉西他滨（5′-磷酸吉西他滨）是吉西他滨的一种活性中间体，具有协同抗癌的作用。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  吉西他滨单磷酸酯 在 1,4-dithio-D,L-threitol 、 UMP-CMP kinase 、 5’-三磷酸腺苷 、 magnesium chloride 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 0.5h， 以56%的产率得到gemcitabine-5'-diphosphate
  参考文献：
  名称：

  2′,2′-二氟-2′-脱氧胞苷 5′-三磷酸灭活莱希曼乳杆菌核糖核苷酸还原酶：共价修饰

  摘要：

  来自莱希曼乳杆菌的核糖核苷酸还原酶 (RNR) 是一种 76 kDa 单体，使用腺苷钴胺素 (AdoCbl) 作为辅助因子，催化核苷三磷酸转化为脱氧核苷酸，并被 1 当量的 2',2'-二氟快速（<30 秒）灭活-2'-脱氧胞苷5'-三磷酸（F 2 CTP）。合成了[1'- 3 H]-和[5- 3 H]F 2 CTP并独立用于灭活RNR。灭活混合物的 Sephadex G-50 色谱显示，0.47 当量的糖与 RNR 共价结合，并且释放了 0.71 当量的胞嘧啶。或者，在未煮沸的情况下通过 SDS-PAGE 对失活的 RNR 进行分析，导致 33% 的 RNR 迁移为 110 kDa 蛋白质。用 [1'- 3 H]F 2 CTP 和 [1'- 2 H]F 2 CTP的混合物灭活 RNR ，然后用 NaBH 4还原，用碘乙酰胺烷基化，胰蛋白酶消化，并对所得肽进行 HPLC 分离通过MALDI-TOF质谱(MS)分离鉴定出RNR

  DOI：

  10.1021/bi902132u
• 作为产物：
  描述：

  吉西他滨 在 吡啶 、 ammonium hydroxide 、 对甲苯磺酸 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 作用下， 以 二氯甲烷 、 乙腈 为溶剂， 反应 12.0h， 生成 吉西他滨单磷酸酯
  参考文献：
  名称：

  使用吉西他滨 5'-O-磷酸酰胺作为中间体高效合成吉西他滨 5'-O-三磷酸

  摘要：

  已开发出一种新的有效合成吉西他滨三磷酸的方法。该方法基于 2-cyanoethoxy-2-oxo-1,3,2-oxathiaphospholane 与受保护的吉西他滨在 DBU 存在下的开环反应。随后在氨存在下用 DCC 处理吉西他滨单磷酸盐，提供吉西他滨 5'-O-氨基磷酸酯。最后，该化合物与焦磷酸盐反应后，以 50% 的产率提供吉西他滨 5'-三磷酸盐。

  DOI：

  10.1055/s-0034-1378353

文献信息

• [EN] SALTS OF DIPHOSPHATE PHOSPHORAMIDATE OF NUCLEOSIDES AS ANTICANCER COMPOUNDS<br/>[FR] SELS DE PHOSPHORAMIDATE DIPHOSPHATE DE NUCLÉOSIDES UTILISÉS EN TANT QUE COMPOSÉS ANTICANCÉREUX
  申请人：NUCANA PLC

  公开号：WO2019110991A1

  公开（公告）日：2019-06-13

  The present invention relates to compounds comprising a salt of a diphosphate phosphoramidate of a nucleoside drug, e.g. clofarabine. The compounds are useful in the treatment of cancer, e.g. leukemia.

  本发明涉及包括核苷药物的二磷酸磷酰胺盐化合物，例如克洛法滨。这些化合物在癌症治疗中，如白血病治疗中具有用途。
• Facile Small Scale Synthesis of Nucleoside 5′-Phosphate Mixtures
  作者：Robert S. Jansen、Hilde Rosing、Jan HM Schellens、Jos H. Beijnen

  DOI：10.1080/15257770903451546

  日期：2010.1

  phosphorylate small amounts of nucleosides (0.05 μmol) into mixtures of their 5′-mono-, di-, and triphosphates in a one-pot reaction. The nucleosides were first converted into their dichlorophosphates using a large excess (15–18 equivalents) of phosphorous oxychloride in trimethylphosphate. The large excess resulted in good dichlorophosphate yields (46–76%) for the four nucleosides tested. Upon the addition

  我们提出了一种简便的方法，可以在一锅反应中将少量的核苷（0.05μmol）磷酸化为5'-单-，二-和三磷酸的混合物。首先使用磷酸三甲酯中大量过量的氯氧化磷（15-18当量）将核苷转化为其二氯磷酸酯。大量过量导致所测试的四种核苷的二氯磷酸酯收率良好（46–76％）。在将磷酸三丁铵与另外的三丁胺（均20当量）一起加入后，将二氯磷酸酯转化为含有等量的单磷酸酯，二磷酸酯和三磷酸酯的混合物。所提出的方法已成功地应用于合成稳定同位素标记的核苷酸的混合物，该混合物可用作定量质谱分析中的内标。
• 5'-POSITION DIBENZYL MONOPHOSPHATE DERIVATIVE OF NUCLEOSIDE-BASED ANTICANCER AGENT OR ANTIVIRUS AGENT
  申请人：Ohara Pharmaceutical Co., Ltd.

  公开号：US20200123190A1

  公开（公告）日：2020-04-23

  To provide, in place of injected agents (nucleoside-based anticancer agents or antivirus agents) clinically used as therapeutic drugs for cancer or virus infections, a medicine that has high stability with respect to various hydrolytic metabolic enzymes, is absorbed into the body even by oral administration, and exhibits a cytocidal effect by being incorporated into a DNA and RNA biosynthetic route and inhibiting the modification and extension of DNA and RNA or inhibiting reverse transcriptases or inhibiting protein synthesis. The aforementioned problem is solved by a novel compound represented by formula (I). (In the formula, D is the 5′-position moiety of a nucleoside-based anticancer agent or an antivirus agent, and R 1 and R 2 are each a benzyl group that may have the same substituent or different substituents.)

  提供一种替代核苷酸类抗癌药物或抗病毒药物注射剂的药物，该药物具有对各种水解代谢酶高稳定性，即使口服也能被身体吸收，并通过被纳入到DNA和RNA生物合成途径中并抑制DNA和RNA的修饰和延伸或抑制逆转录酶或抑制蛋白质合成而表现出细胞毒性的特点。上述问题通过一种新化合物（I）来解决。（在公式中，D是核苷酸类抗癌药物或抗病毒药物的5'-位置基团，R1和R2分别是苯甲基，可以具有相同的取代基或不同的取代基。）
• Theranostic nanoparticles enabling the release of phosphorylated gemcitabine for advanced pancreatic cancer therapy
  作者：Qingbing Wang、Xingjun Zhu、Zhiyuan Wu、Tao Sun、Wei Huang、Zhongmin Wang、Xiaoyi Ding、Chen Jiang、Fuyou Li

  DOI：10.1039/d0tb00017e

  日期：——

  A lanthanide-based visualizable photothermal controlled drug release nanosystem was developed to overcome the drug resistance of gemcitabine for pancreatic cancer.

  开发了基于镧系元素的可视化光热控制药物释放纳米系统，以克服胰腺癌对吉西他滨的药物抵抗。
• Gemcitabine–Ibandronate Conjugate Enables the Bone-Targeted Combination Therapy in Bone Cancer: Synthesis and Efficacy in Combination with Docetaxel
  作者：Kristen B. Farrell、Shawn Zinnen、Douglas H. Thamm、Alexander Karpeisky

  DOI：10.1021/acs.bioconjchem.1c00507

  日期：2021.12.15

  Patients with cancer-induced bone disease, including primary bone cancers such as osteosarcoma (OS) and metastases from other tissues of origin, present a high unmet medical need. We present a potential therapeutic approach built upon a proven bone-targeting bisphosphonate conjugate platform with the known synergies of gemcitabine (GEM) and docetaxel (DTX). The synthesis of rationally designed GEM–IB, the conjugate of GEM-5′-phosphate with ibandronate (IB), is presented. GEM–IB as a single agent or in combination with DTX demonstrated reduced tumor burden, preservation of the bone architecture, and improved the survival in a murine model of OS. This is the first demonstration of a bone-targeting conjugate in combination with a second drug to create effective drug ratios in the bone compartment.

  患有癌症引起的骨病的患者，包括原发性骨癌，如骨肉瘤 (OS) 和其他起源组织的转移，存在高度未满足的医疗需求。我们提出了一种潜在的治疗方法，该方法建立在经过验证的骨靶向双膦酸盐缀合物平台上，具有已知的吉西他滨（GEM）和多西紫杉醇（DTX）的协同作用。提出了合理设计的 GEM-IB 的合成，即 GEM-5'-磷酸盐与伊班膦酸盐 (IB) 的缀合物。 GEM-IB 作为单一药物或与 DTX 联合使用，在小鼠 OS 模型中证明可以减少肿瘤负荷，保留骨结构，并提高生存率。这是骨靶向缀合物与第二种药物组合在骨室中产生有效药物比例的首次演示。