5'-acetylthio-5'-deoxy-2',3'-O-isopropylideneadenosine | 84365-04-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 咪唑并嘧啶类
• 英文名称: 5'-acetylthio-5'-deoxy-2',3'-O-isopropylideneadenosine
• 英文别名: S-(((3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl)methyl) ethanethioate；S-[[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(6-aminopurin-9-yl)-2,2-dimethyl-3a,4,6,6a-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-yl]methyl] ethanethioate
• CAS: 84365-04-8
• 化学式: C₁₅H₁₉N₅O₄S
• 分子量: 365.413
• InChiKey: HRZBAPHDBBWFCR-IDTAVKCVSA-N

物化性质

• 沸点：
  591.3±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.69±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  甲醇

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.2
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.6
• 拓扑面积：
  140
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5'-acetylthio-5'-deoxy-2',3'-O-isopropylideneadenosine 在 甲酸 、 氨 、 水 作用下， 以 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 45.5h， 生成 5'-硫代腺苷
  参考文献：
  名称：

  S-腺苷-L-高半胱氨酸天然产物类似物的有效合成及其在阐明 DNA 甲基转移酶 M·HhaI 辅因子结合的结构决定因素中的应用

  摘要：

  5'-Acetylthio-5'-deoxy-2',3'-O-isopropylideneadenosine (8) 由市售的 2',3'-O-isopropylideneadenosine (7) 和硫代乙酸在 Mitsunobu 条件下以几乎定量的产率直接制备. 原位裂解 8 的乙酰硫基官能团，然后与不同的烷基溴进行偶联，收率很高。获得的 5'-硫代核苷的脱保护产生 S-腺苷-L-高半胱氨酸类似物脱羧的 AdoHcy (11)、脱氨基的 AdoHcy (14) 和 5'-[3-(氰基)丙硫基]-5'-脱氧腺苷 (16)良好的整体收益率。硫代核苷 8 的直接脱保护以优异的产率提供 5'-thio-5'-deoxyadenosine (18)。此外，这些 AdoHcy 类似物和 DNA 甲基转移酶 M·HhaI 的结合常数在荧光测定中确定。

  DOI：

  10.1002/(sici)1099-0690(200002)2000:3<549::aid-ejoc549>3.0.co;2-7
• 作为产物：
  描述：

  腺苷 在 氯化亚砜 、 偶氮二甲酸二异丙酯 、 三苯基膦 作用下， 以 四氢呋喃 、 丙酮 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 5'-acetylthio-5'-deoxy-2',3'-O-isopropylideneadenosine
  参考文献：
  名称：

  组蛋白甲基转移酶DOT1L含腺苷抑制剂的合成及构效关系研究

  摘要：

  组蛋白 3-赖氨酸 79 (H3K79) 甲基转移酶 DOT1L 已被发现是具有 MLL（混合谱系白血病）基因易位的急性白血病的药物靶点。总共设计和合成了 55 种含腺苷的化合物，其中鉴定了几种有效的 DOT1L 抑制剂，K i值低至 0.5 nM。与其他三种组蛋白甲基转移酶相比，这些化合物还显示出高选择性（> 4500 倍）。讨论了这些化合物对 DOT1L 的抑制活性的构效关系 (SAR)。强效 DOT1L 抑制剂对 MLL 易位白血病细胞系 MV4;11 和 THP1 的增殖具有选择性活性，EC 504–11 μM 的值。等温滴定量热研究表明，两种代表性抑制剂以高亲和力与 DOT1L:核小体复合物结合，仅与酶辅因子 SAM（S-腺苷-1-甲硫氨酸）竞争，而不与底物核小体竞争。

  DOI：

  10.1021/jm300917h

文献信息

• Synthesis and evaluation of protein arginine N-methyltransferase inhibitors designed to simultaneously occupy both substrate binding sites
  作者：Matthijs van Haren、Linda Quarles van Ufford、Ed E. Moret、Nathaniel I. Martin

  DOI：10.1039/c4ob01734j

  日期：——

  transferring a methyl group from the cofactor S-adenosyl-L-methionine (AdoMet) to the guanidine group of arginine residues in target proteins. The most notable is the PRMT-mediated methylation of arginine residues that are present in histone proteins which can lead to chromatin remodelling and influence gene transcription. A growing body of evidence now implicates dysregulated PRMT activity in a number of diseases

  蛋白质精氨酸N-甲基转移酶（PRMT）是一类酶，其作用是通过从辅助因子S-腺苷基L特异性转移甲基来发挥功能-甲硫氨酸（AdoMet）修饰靶蛋白中精氨酸残基的胍基。最值得注意的是组蛋白中存在的PRMT介导的精氨酸残基甲基化，可导致染色质重塑并影响基因转录。现在越来越多的证据表明PRMT活性失调可能导致多种疾病，包括各种形式的癌症。因此，PRMT抑制剂的开发可能具有开发新疗法的潜力。我们在此报告了一系列小分子PRMT抑制剂的合成和评估，这些抑制剂旨在同时占据胍基底物和AdoMet辅因子的结合位点。当针对一组甲基转移酶测试这些化合物时，观察到有效的抑制作用和令人惊讶的选择性。
• An acyl-SAM analog as an affinity ligand for identifying quorum sensing signal synthases
  作者：Kenji Kai、Hiroki Fujii、Rui Ikenaka、Mitsugu Akagawa、Hideo Hayashi

  DOI：10.1039/c4cc03094j

  日期：——

  We here report the affinity purification of N-acylhomoserine lactone synthases using beads conjugated with an enzyme inhibitor, which was designed based on the catalytic intermediate acyl-SAM.

  我们在这里报告了利用与酶抑制剂共轭的珠子亲和纯化N-酰基脱氨酪氨酸乳酸合成酶，该酶抑制剂是基于催化中间体酰基-SAM设计的。
• Dual-Target Inhibitors of the Folate Pathway Inhibit Intrinsically Trimethoprim-Resistant DfrB Dihydrofolate Reductases
  作者：Jacynthe L. Toulouse、Genbin Shi、Claudèle Lemay-St-Denis、Maximilian C. C. J. C. Ebert、Daniel Deon、Marc Gagnon、Edward Ruediger、Kévin Saint-Jacques、Delphine Forge、Jean Jacques Vanden Eynde、Anne Marinier、Xinhua Ji、Joelle N. Pelletier

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.0c00393

  日期：2020.11.12

  consistent with TMP resistance. We investigate their inhibition with known and novel bisubstrate inhibitors of 6-hydroxymethyl-7,8-dihydropterin pyrophosphokinase (HPPK). Importantly, all are inhibited by the HPPK inhibitors, making these molecules dual-target inhibitors of two folate pathway enzymes that are strictly microbial.

  甲氧苄啶 (TMP) 被广泛用于治疗人类和牲畜的感染，加速了 TMP 耐药性的发生。新出现的且很大程度上未被追踪的 II 型二氢叶酸还原酶 (DfrBs) 本质上是 TMP 抗性质粒携带的 Dfrs，在结构和进化上与染色体 Dfrs 无关。我们报告了已知 DfrB 家族成员的动力学特征。它们的动力学常数是守恒的，并且都不受 TMP 的抑制，这与 TMP 抗性一致。我们研究了它们对 6-羟甲基-7,8-二氢蝶呤焦磷酸激酶 (HPPK) 的已知和新型双底物抑制剂的抑制作用。重要的是，所有这些都被 HPPK 抑制剂抑制，使这些分子成为两种严格微生物的叶酸途径酶的双重目标抑制剂。
• Structure-Based Drug Design of Bisubstrate Inhibitors of Phenylethanolamine <i>N</i>-Methyltransferase Possessing Low Nanomolar Affinity at Both Substrate Binding Domains¹
  作者：Jian Lu、Aaron G. Bart、Qian Wu、Kevin R. Criscione、Michael J. McLeish、Emily E. Scott、Gary L. Grunewald

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c01475

  日期：2020.11.25

  pharmacology. A bisubstrate analogue approach offers the potential for development of highly selective inhibitors of PNMT. This paper documents the design, synthesis, and evaluation of such analogues, several of which were found to possess human PNMT (hPNMT) inhibitory potency <5 nM versus AdoMet. Site-directed mutagenesis studies were consistent with bisubstrate binding. Two of these compounds (19

  苯乙醇胺N-甲基转移酶 (PNMT, EC 2.1.1.28) 催化肾上腺素生物合成的最后一步，是一种潜在的药物靶点，主要用于控制高血压。不幸的是，许多有效的 PNMT 抑制剂也对2 -肾上腺素受体具有显着的亲和力，这使对其药理学的解释复杂化。双底物类似物方法为开发高选择性 PNMT 抑制剂提供了潜力。本文记录了此类类似物的设计、合成和评估，其中一些被发现具有与 AdoMet 相比 <5 nM 的人类 PNMT (hPNMT) 抑制效力。定点诱变研究与双底物结合一致。其中两种化合物（19和29 ) 与 hPNMT 共结晶，所得结构显示两种化合物如预测的那样结合，同时占据两个底物结合结构域。这种双底物抑制剂方法已经产生了迄今为止报道的最有效（20）和选择性（相对于α 2-肾上腺素受体）的 hPNMT 抑制剂之一。
• Sulfonium‐Based Homolytic Substitution Observed for the Radical SAM Enzyme HemN
  作者：Wenjuan Ji、Xinjian Ji、Qi Zhang、Dhanaraju Mandalapu、Zixin Deng、Wei Ding、Peng Sun、Qi Zhang

  DOI：10.1002/anie.202000812

  日期：2020.6.2

  radical-mediated SH reaction on the sulfonium center of SAM. The sulfonium-based SH reactions were then investigated in detail by density functional theory calculations and model reactions, which showed that this type of reactions is thermodynamically favorable and kinetically competent. These findings represent the first report of sulfonium-based SH reactions, which could be useful in synthetic chemistry.

  基于硫的均质取代（SH反应）在合成化学中起着重要作用，但尚不清楚这种反应是否会在带正电的such化合物上发生。在厌氧共卟啉原III氧化酶HemN（一种参与血红素生物合成的自由基S-腺苷-1-蛋氨酸（SAM）酶）的研究中，我们观察到了支持脱氧腺苷（dAdo）的二-（5'-脱氧腺苷）甲基s的产生。 ）在SAM center中心发生自由基介导的SH反应。然后通过密度泛函理论计算和模型反应对detail基SH反应进行了详细研究，结果表明这类反应在热力学上是有利的，并且在动力学上是有效的。这些发现代表了基于sulf的SH反应的首次报道，在合成化学中可能有用。我们的研究还证明了自由基SAM超家族酶具有显着的催化混杂性。