5-溴-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-羟基-6-甲基嘧啶-2(1H)-酮 | 830346-48-0

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 5-溴-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-羟基-6-甲基嘧啶-2(1H)-酮
• 中文别名: 5-溴-1-(2-氟-6-三氟甲基-苄基)-6-甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮；5-溴-1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
• 英文名称: 5-bromo-1-(2-fluoro-6-(trifluoromethyl)benzyl)-6-methylpyrimidine-2,4(1H,3H)-dione
• 英文别名: 5-Bromo-1-{[2-fluoro-6-(trifluoromethyl)phenyl]methyl}-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-2,4-dione；5-bromo-1-[[2-fluoro-6-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-methylpyrimidine-2,4-dione
• CAS: 830346-48-0
• 化学式: C₁₃H₉BrF₄N₂O₂
• 分子量: 381.124
• InChiKey: RDQPTRWUBKZZFJ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >230°C (dec.)
• 密度：
  1.684±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（轻微、加热）、DMSO（轻微）、甲醇（轻微）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.23
• 拓扑面积：
  49.4
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P280,P301+P312,P302+P352,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  2-8°C，保持干燥环境中存放。

制备方法与用途

应用化合物5-溴-1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮是有机合成中间体和医药中间体，可用于实验室研发过程及化工医药合成中作为噁拉戈利的原料药中间体。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-溴-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-羟基-6-甲基嘧啶-2(1H)-酮 在 iron(III)-acetylacetonate 、 四甲基乙二胺 、 水 、 potassium carbonate 、 sodium iodide 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 恶拉戈利
  参考文献：
  名称：

  一种恶拉戈利的合成方法

  摘要：

  本发明提供了一种恶拉戈利的合成方法，包括由化合物5与化合物10经过缩合完成N‑烷基化反应得到化合物11，再碱解得到恶拉戈利12。本发明还公开了化合物5的两种合成方法：方法一将5‑溴‑6‑甲基嘧啶‑2,4(1H,3H)‑二酮化合物1和2‑(溴甲基)‑1‑氟‑3‑(三氟甲基)苯化合物2通过缩合反应得到中间体3，再进行偶联反应；方法二将1‑卤代‑3‑氟‑2‑甲氧基苯6与乙酰乙酸酯7通过偶联反应先得到化合物8，再与化合物9经缩合环化反应；这些改进都极大地缩短了路线步骤，提高了路线效率，并且可以避免使用贵金属催化剂，极大地降低了工艺成本。该路线操作简单，不仅总收率较高，得到的产品纯度也较高，适合放大生产。

  公开号：

  CN108586359B
• 作为产物：
  描述：

  2-氟-6-(三氟甲基)苯腈 在 盐酸 、 硼烷四氢呋喃络合物 、 水 、 溴 、 溶剂黄146 、 sodium iodide 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙腈 为溶剂， 反应 28.0h， 生成 5-溴-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-羟基-6-甲基嘧啶-2(1H)-酮
  参考文献：
  名称：

  [EN] URACIL-TYPE GONADOTROPIN-RELEASING HORMONE RECEPTOR ANTAGONISTS AND METHODS RELATED THERETO
  [FR] ANTAGONISTES DE TYPE URACIL GONADOLIBÉRINE ET LES MÉTHODES AFFÉRENTES

  摘要：

  具有作为GnRH受体拮抗剂的效用，并用于治疗男性和女性的各种与性激素相关疾病的化合物。这些化合物具有以下结构（I）：（I）其中R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、R3、R4、R5、R6、R7、n和X如本文所定义，包括立体异构体、前药和其药用可接受盐。还公开了含有结构（I）化合物的组合物，与药用可接受载体结合，以及与使用该组合物拮抗需要该物质的受试者中的促性腺激素释放激素相关的方法。

  公开号：

  WO2005113516A1

文献信息

• Gonadotropin Releasing Hormone Receptor Antagonist, Preparation Method Thereof And Pharmaceutical Composition Comprising The Same
  申请人：Kim Seon Mi

  公开号：US20130137661A1

  公开（公告）日：2013-05-30

  Disclosed are compounds useful as gonadotrophin-releasing hormone (“GnRH”) receptor antagonist.

  披露了作为促性腺激素释放激素（“GnRH”）受体拮抗剂有用的化合物。
• Discovery of an Orally Bioavailable Gonadotropin-Releasing Hormone Receptor Antagonist
  作者：Seon-Mi Kim、Minhee Lee、So Young Lee、Euisun Park、Soo-Min Lee、Eun Jeong Kim、Min Young Han、Taekyung Yoo、Jihyae Ann、Suyoung Yoon、Jiyoun Lee、Jeewoo Lee

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.6b01071

  日期：2016.10.13

  We developed a compound library for orally available gonadotropin-releasing hormone (GnRH) receptor antagonists that were based on a uracil scaffold. On the basis of in vitro activity and CYP inhibition profile, we selected 18a (SKI2496) for further in vivo studies. Compound 18a exhibited more selective antagonistic activity toward the human GnRH receptors over the GnRHRs in monkeys and rats, and this

  我们开发了基于尿嘧啶支架的口服促性腺激素释放激素（GnRH）受体拮抗剂的化合物库。根据体外活性和CYP抑制谱，我们选择18a（SKI2496）进行进一步的体内研究。与猴子和大鼠中的GnRHR相比，化合物18a对人GnRH受体具有更高的选择性拮抗活性，并且该化合物还对GnRH介导的信号传导途径具有抑制作用。与临床上最先进的化合物Elagolix相比，对18a的药代动力学和药效学评估显示出更高的生物利用度和优异的促性腺激素抑制活性。考虑到18a表现出对h GnRHRs的强效和选择性拮抗活性以及良好的药代动力学特征，我们认为18a可能代表口服激素治疗的有希望的候选者。
• [EN] PYRIMIDINE-2, 4-DIONE DERIVATIVES AS GONADOTROPIN-RELEASING HORMONE RECEPTOR ANTAGONISTS<br/>[FR] DERIVES DE PYRIMIDINE-2, 4-DIONE UTILISES COMME ANTAGONISTES DU RECEPTEUR D'HORMONE LIBERANT DE LA GONADOTROPHINE
  申请人：NEUROCRINE BIOSCIENCES INC

  公开号：WO2005007165A1

  公开（公告）日：2005-01-27

  GnRH receptor antagonists are disclosed that have utility in the treatment of a variety of sex-hormone related conditions in both men and women. The compounds of this invention have the structure: wherein R1a, R1b, R1c, R2a, R2b, R3, R4, R5, R6 and X are as defined herein, including stereoisomers, prodrugs and pharmaceutically acceptable salts thereof. Also disclosed are compositions containing a compound of this invention in combination with a pharmaceutically acceptable carrier, as well as methods relating to the use thereof for antagonizing gonadotropin-releasing hormone in a subject in need thereof.

  GnRH受体拮抗剂被披露，对男性和女性的各种与性激素相关的疾病具有治疗作用。本发明的化合物具有以下结构：其中R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、R3、R4、R5、R6和X的定义如本文所述，包括立体异构体、前药和其药用可接受盐。还披露了含有本发明化合物的组合物与药用可接受载体的组合物，以及与在需要时对抗性腺激素释放激素的使用方法。
• Synthesis and biological evaluation of 3-(2-aminoethyl) uracil derivatives as gonadotropin-releasing hormone (GnRH) receptor antagonists
  作者：Seon-Mi Kim、Minhee Lee、So Young Lee、Soo-Min Lee、Eun Jeong Kim、Jae Sun Kim、Jihyae Ann、Jiyoun Lee、Jeewoo Lee

  DOI：10.1016/j.ejmech.2017.12.095

  日期：2018.2

  uracil analogues by introducing various substituents on the phenyl ring of the N-3 aminoethyl side chain and evaluated their antagonistic activity against human gonadotropin-releasing hormone (GnRH) receptors. Analogues with substituents at the ortho or meta position demonstrated potent in vitro antagonistic activity. Specifically, the introduction of a 2-OMe group enhanced nuclear factor of activated

  我们通过在N -3氨基乙基侧链的苯环上引入各种取代基来研究一系列尿嘧啶类似物，并评估其对人促性腺激素释放激素（GnRH）受体的拮抗活性。在邻位或间位具有取代基的类似物表现出有效的体外拮抗活性。具体而言，与未取代的类似物相比，引入2-OMe基团可增强活化T细胞（NFAT）抑制的核因子，最多可提高6倍。我们将化合物12c鉴定为具有中等CYP抑制作用的高效GnRH拮抗剂。化合物12c与已知的拮抗剂Elagolix相比，在cast割的猴子中口服单次给药后，显示出有效且延长的LH抑制作用。我们认为，我们的SAR研究为将GnRH拮抗剂设计为子宫内膜异位症的潜在治疗方法提供了有用的见识。
• [EN] PYRIMIDINE-2,4-DIONE DERIVATIVES AS GONADOTROPIN-RELEASING HORMONE RECEPTOR ANTAGONISTS<br/>[FR] DERIVES DE PYRIMIDINE-2,4-DIONE, SERVANT D'ANTAGONISTES AU RECEPTEUR DE L'HORMONE DE LIBERATION DE LA GONADOTROPINE
  申请人：NEUROCRINE BIOSCIENCES INC

  公开号：WO2005007164A1

  公开（公告）日：2005-01-27

  GnRH receptor antagonists are disclosed that have utility in the treatment of a variety of sex-hormone related conditions in both men and women. The compounds of this invention have the structure formula (I) wherein R1a, R1b, R2a, R2b, R3, R4, R5, R6, R7 and X are as defined herein, including stereoisomers, prodrugs and pharmaceutically acceptable salts thereof. Also disclosed are compositions containing a compound of this invention in combination with a pharmaceutically acceptable carrier, as well as methods relating to the use thereof for antagonizing gonadotropin-releasing hormone in a subject in need thereof.

  GnRH受体拮抗剂已被披露，可用于治疗男性和女性的各种与性激素相关的疾病。本发明的化合物具有结构式（I），其中R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4、R5、R6、R7和X如本文所定义，包括立体异构体、前药和其药用盐。此外，还披露了含有本发明化合物的组合物，该组合物与药用载体结合，以及涉及使用该组合物来拮抗需要此类治疗的受试者的促性腺激素释放激素的方法。