5-[(1R)-1-hydroxy-2-piperazin-1-ylethyl]-4-methyl-2-benzofuran-1(3H)-one | 1255206-82-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 异香豆素
• 英文名称: 5-[(1R)-1-hydroxy-2-piperazin-1-ylethyl]-4-methyl-2-benzofuran-1(3H)-one
• 英文别名: 5-[(1R)-1-hydroxy-2-piperazin-1-ylethyl]-4-methyl-3H-2-benzofuran-1-one
• CAS: 1255206-82-6
• 化学式: C₁₅H₂₀N₂O₃
• 分子量: 276.335
• InChiKey: SHIFZCOGQWUPBD-AWEZNQCLSA-N

物化性质

• 沸点：
  516.9±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.239±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.2
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.53
• 拓扑面积：
  61.8
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-[(1R)-1-hydroxy-2-piperazin-1-ylethyl]-4-methyl-2-benzofuran-1(3H)-one 、 (R)-4-methoxy-6-(oxiran-2-yl)pyridine-3-carbonitrile 以 乙醇 为溶剂， 反应 1.0h， 以56%的产率得到6-((S)-1-hydroxy-2-(4-((R)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)ethyl)piperazin-1-yl)ethyl)-4-methoxynicotinonitrile
  参考文献：
  名称：

  发现具有适用于临床前评估的药代动力学特性的强效选择性ROMK抑制剂

  摘要：

  从最初的筛选命中1开始，开发了一个新的ROMK抑制剂亚类（由28举例）。对ROMK抑制相关离子通道的优异选择性以及跨临床前物种的药代动力学特性，为进一步研究28作为利尿剂的新机制提供了依据。已经证明在SD大鼠和狗中都具有强大的药效学作用。

  DOI：

  10.1021/ml500440u
• 作为产物：
  描述：

  (R)-4-甲基-5-(环氧乙烷-2-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮 在 三氟乙酸 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 1.25h， 生成 5-[(1R)-1-hydroxy-2-piperazin-1-ylethyl]-4-methyl-2-benzofuran-1(3H)-one
  参考文献：
  名称：

  发现具有适用于临床前评估的药代动力学特性的强效选择性ROMK抑制剂

  摘要：

  从最初的筛选命中1开始，开发了一个新的ROMK抑制剂亚类（由28举例）。对ROMK抑制相关离子通道的优异选择性以及跨临床前物种的药代动力学特性，为进一步研究28作为利尿剂的新机制提供了依据。已经证明在SD大鼠和狗中都具有强大的药效学作用。

  DOI：

  10.1021/ml500440u

文献信息

• [EN] INHIBITORS OF THE RENAL OUTER MEDULLARY POTASSIUM CHANNEL<br/>[FR] INHIBITEURS DU CANAL POTASSIQUE MÉDULLAIRE EXTERNE RÉNAL
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2013066714A1

  公开（公告）日：2013-05-10

  This invention relates to compounds of Formula I-VI having the following general structure: wherein R is a 6-8 membered saturated heterocyclic ring having 2 Nitrogen atoms connected with (CH2)n1- and (CH2)n2-, respectively, and pharmaceutically acceptable salts thereof which are inhibitors of the Renal Outer Medullary Potassium (ROMK) channel (Kir1.1). The compounds are useful as diuretics and natriuretics and therefore are useful for the therapy and prophylaxis of disorders resulting from excessive salt and water retention, including cardiovascular diseases such as hypertension and chronic and acute heart failure.

  这项发明涉及具有以下一般结构的I-VI号化合物的化合物：其中R是一个含有2个氮原子的6-8元饱和杂环，分别与（CH2）n1-和（CH2）n2-相连，以及药用可接受的盐，它们是肾外髓钾（ROMK）通道（Kir1.1）的抑制剂。这些化合物作为利尿剂和钠利尿剂是有用的，因此可用于治疗和预防由于过多的盐和水潴留导致的疾病，包括心血管疾病，如高血压和急慢性心力衰竭。
• Discovery of MK-7145, an Oral Small Molecule ROMK Inhibitor for the Treatment of Hypertension and Heart Failure
  作者：Haifeng Tang、Yuping Zhu、Nardos Teumelsan、Shawn P. Walsh、Aurash Shahripour、Birgit T. Priest、Andrew M. Swensen、John P. Felix、Richard M. Brochu、Timothy Bailey、Brande Thomas-Fowlkes、Lee-Yuh Pai、Caryn Hampton、Aaron Corona、Melba Hernandez、Joseph Metzger、Michael Forrest、Xiaoyan Zhou、Karen Owens、Vincent Tong、Emma Parmee、Sophie Roy、Gregory J. Kaczorowski、Lihu Yang、Magdalena Alonso-Galicia、Maria L. Garcia、Alexander Pasternak

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.6b00122

  日期：2016.7.14

  represent a new class of diuretics/natriuretics with superior efficacy and reduced urinary loss of potassium compared to standard-of-care loop and thiazide diuretics. Following our earlier work, this communication will detail subsequent medicinal chemistry endeavors to further improve lead selectivity against the hERG channel and preclinical pharmacokinetic properties. Pharmacological assessment of highlighted

  ROMK是肾脏的外部髓质钾通道，参与了在Henle的厚上升环处的钾循环以及在肾脏的肾单位皮质收集管中的钾分泌。由于这种双重作用，与护理标准环和噻嗪类利尿剂相比，ROMK的选择性抑制剂有望代表一类新型的利尿剂/利尿剂，具有优越的功效并减少钾的尿流失。在我们的早期工作之后，本交流将详细介绍随后的药物化学工作，以进一步提高针对hERG通道的铅选择性和临床前药代动力学特性。将描述突出显示的抑制剂的药理学评估，包括在自发性高血压大鼠的急性大鼠利尿/利尿模型和亚慢性血压模型中的药效学研究。这些生物学证据研究首次确定了人类和啮齿动物遗传学能够准确预测ROMK抑制剂的体内药理学，并支持鉴定第一个小分子ROMK抑制剂临床候选药物MK-7145。
• Bio- and Chemocatalysis for the Synthesis of Late Stage SAR-Enabling Intermediates for ROMK Inhibitors and MK-7145 for the Treatment of Hypertension and Heart Failure
  作者：Rebecca T. Ruck、Qinghao Chen、Nelo Rivera、Jongrock Kong、Ian K. Mangion、Lushi Tan、Fred J. Fleitz

  DOI：10.1021/acs.oprd.0c00314

  日期：2021.3.19

  late-stage intermediates for the synthesis of diverse analogues of ROMK inhibitors for the treatment of hypertension and heart failure is described. Key transformations include carbonylation of a bromoarene, regioselective vinyl ether Heck coupling and bromination, and asymmetric enzyme-mediated ketone reduction and epoxide ring closure. On selection of MK-7145 (1) as clinical candidate, conditions

  描述了提供两种晚期中间体的合成策略，用于合成用于治疗高血压和心力衰竭的ROMK抑制剂的各种类似物。关键的转化包括溴芳烃的羰基化，区域选择性乙烯基醚Heck偶联和溴化，以及不对称的酶介导的酮还原和环氧化物的闭环。在选择MK-7145（1）作为临床候选药物时，开发了将2当量的环氧中间体转化为C 2-对称活性药物成分的条件。
• Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
  申请人：Pasternak Alexander

  公开号：US08673920B2

  公开（公告）日：2014-03-18

  This invention relates to compounds having structural Formula I: and pharmaceutically acceptable salts thereof which are inhibitors of the Renal Outer Medullary Potassium (ROMK) channel (Kir1.1). The compounds of Formula I are useful as diuretics and natriuretics and therefore are useful for the therapy and prophylaxis of disorders resulting from excessive salt and water retention, including cardiovascular diseases such as hypertension and chronic and acute heart failure.

  本发明涉及结构式I的化合物及其药学上可接受的盐，它们是肾外髓质钾（ROMK）通道（Kir1.1）的抑制剂。公式I的化合物可用作利尿剂和钠利尿剂，因此可用于治疗和预防由过度盐和水潴留引起的疾病，包括心血管疾病，如高血压和慢性和急性心力衰竭。
• INHIBITORS OF THE RENAL OUTER MEDULLARY POTASSIUM CHANNEL
  申请人：Merck Sharp & Dohme Corp.

  公开号：US20140142115A1

  公开（公告）日：2014-05-22

  This invention relates to compounds having structural Formula I: and pharmaceutically acceptable salts thereof which are inhibitors of the Renal Outer Medullary Potassium (ROMK) channel (Kir1.1). The compounds of Formula I are useful as diuretics and natriuretics and therefore are useful for the therapy and prophylaxis of disorders resulting from excessive salt and water retention, including cardiovascular diseases such as hypertension and chronic and acute heart failure.

  本发明涉及具有结构式I的化合物及其药学上可接受的盐，这些化合物是肾外髓质钾通道（Kir1.1）的抑制剂。公式I的化合物可用作利尿剂和钠利尿剂，因此可用于治疗和预防由过度盐和水潴留引起的疾病，包括高血压和慢性和急性心力衰竭等心血管疾病。