6-((S)-1-hydroxy-2-(4-((R)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)ethyl)piperazin-1-yl)ethyl)-4-methoxynicotinonitrile | 1255206-07-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 异香豆素
• 英文名称: 6-((S)-1-hydroxy-2-(4-((R)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)ethyl)piperazin-1-yl)ethyl)-4-methoxynicotinonitrile
• 英文别名: 6-[(1S)-1-hydroxy-2-{4-[(2R)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl}ethyl]-4-methoxypyridine-3-carbonitrile；6-[(1S)-1-hydroxy-2-[4-[(2R)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3H-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methoxypyridine-3-carbonitrile
• CAS: 1255206-07-5
• 化学式: C₂₄H₂₈N₄O₅
• 分子量: 452.51
• InChiKey: QZUKGDYPSXQBSQ-VXKWHMMOSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.2
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.46
• 拓扑面积：
  119
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (R)-4-甲基-5-(环氧乙烷-2-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮 在 三氟乙酸 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 2.25h， 生成 6-((S)-1-hydroxy-2-(4-((R)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)ethyl)piperazin-1-yl)ethyl)-4-methoxynicotinonitrile
  参考文献：
  名称：

  发现具有适用于临床前评估的药代动力学特性的强效选择性ROMK抑制剂

  摘要：

  从最初的筛选命中1开始，开发了一个新的ROMK抑制剂亚类（由28举例）。对ROMK抑制相关离子通道的优异选择性以及跨临床前物种的药代动力学特性，为进一步研究28作为利尿剂的新机制提供了依据。已经证明在SD大鼠和狗中都具有强大的药效学作用。

  DOI：

  10.1021/ml500440u

文献信息

• INHIBITORS OF THE RENAL OUTER MEDULLARY POTASSIUM CHANNEL
  申请人：Merck Sharp & Dohme Corp.

  公开号：US20140142115A1

  公开（公告）日：2014-05-22

  This invention relates to compounds having structural Formula I: and pharmaceutically acceptable salts thereof which are inhibitors of the Renal Outer Medullary Potassium (ROMK) channel (Kir1.1). The compounds of Formula I are useful as diuretics and natriuretics and therefore are useful for the therapy and prophylaxis of disorders resulting from excessive salt and water retention, including cardiovascular diseases such as hypertension and chronic and acute heart failure.

  本发明涉及具有结构式I的化合物及其药学上可接受的盐，这些化合物是肾外髓质钾通道（Kir1.1）的抑制剂。公式I的化合物可用作利尿剂和钠利尿剂，因此可用于治疗和预防由过度盐和水潴留引起的疾病，包括高血压和慢性和急性心力衰竭等心血管疾病。
• US8673920B2
  申请人：——

  公开号：US8673920B2

  公开（公告）日：2014-03-18
• US9018211B2
  申请人：——

  公开号：US9018211B2

  公开（公告）日：2015-04-28
• Discovery of a Potent and Selective ROMK Inhibitor with Pharmacokinetic Properties Suitable for Preclinical Evaluation
  作者：Shawn P. Walsh、Aurash Shahripour、Haifeng Tang、Nardos Teumelsan、Jessica Frie、Yuping Zhu、Birgit T. Priest、Andrew M. Swensen、Jessica Liu、Michael Margulis、Richard Visconti、Adam Weinglass、John P. Felix、Richard M. Brochu、Timothy Bailey、Brande Thomas-Fowlkes、Magdalena Alonso-Galicia、Xiaoyan Zhou、Lee-Yuh Pai、Aaron Corona、Caryn Hampton、Melba Hernandez、Ross Bentley、Jing Chen、Kashmira Shah、Joseph Metzger、Michael Forrest、Karen Owens、Vincent Tong、Sookhee Ha、Sophie Roy、Gregory J. Kaczorowski、Lihu Yang、Emma Parmee、Maria L. Garcia、Kathleen Sullivan、Alexander Pasternak

  DOI：10.1021/ml500440u

  日期：2015.7.9

  A new subseries of ROMK inhibitors exemplified by 28 has been developed from the initial screening hit 1. The excellent selectivity for ROMK inhibition over related ion channels and pharmacokinetic properties across preclinical species support further preclinical evaluation of 28 as a new mechanism diuretic. Robust pharmacodynamic effects in both SD rats and dogs have been demonstrated.

  从最初的筛选命中1开始，开发了一个新的ROMK抑制剂亚类（由28举例）。对ROMK抑制相关离子通道的优异选择性以及跨临床前物种的药代动力学特性，为进一步研究28作为利尿剂的新机制提供了依据。已经证明在SD大鼠和狗中都具有强大的药效学作用。