(2S)-N-[(1R)-1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)丁基]-3,3-二乙基-2-[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]苯氧基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷甲酰胺 | 157341-41-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 内酰胺类
• 中文名称: (2S)-N-[(1R)-1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)丁基]-3,3-二乙基-2-[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]苯氧基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷甲酰胺
• 中文别名: (2S)-N-[(1R)-1-(1,3-苯并二氧代l-5-基)丁基]-3,3-二乙基-2-[4-[(4-甲基-1-哌嗪)羰基]苯氧基]-4-氧代-1-氮杂丁烷羧酰胺
• 英文名称: L-694,458
• 英文别名: [S-(R*,S*)]-2-[4-[[(4-methyl)piperazin-1-yl]carbonyl]phenoxy]-3,3-diethyl-N-[1-(3,4-methylene-dioxyphenyl)butyl]-4-oxo-1-azetidinecarboxamide；N-(1-(2H-benzo[d]1,3-dioxolen-5-yl)-(1R)-butyl)((4S)-3,3-diethyl-4-{4-[(4-methylpiperazinyl)carbonyl]phenoxy}-2-oxoazetidinyl)carboxamide；DMP-777；DMP 777；(S)-N-((R)-1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)butyl)-3,3-diethyl-2-(4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenoxy)-4-oxoazetidine-1-carboxamide；(2S)-N-[(1R)-1-(1,3-benzodioxol-5-yl)butyl]-3,3-diethyl-2-[4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenoxy]-4-oxoazetidine-1-carboxamide
• CAS: 157341-41-8
• 化学式: C₃₁H₄₀N₄O₆
• 分子量: 564.682
• InChiKey: ZSDCIRYNTCVTMF-GIGWZHCTSA-N

物化性质

• 密度：
  1.227
• 溶解度：
  DMSO : 38.33 mg/mL (67.88 mM; 需要超声波)H2O : < 0.1 mg/mL (不溶)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.9
• 重原子数：
  41
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.52
• 拓扑面积：
  101
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

生物活性

DMP 777 是一种有效的、选择性的、可口服的人白细胞弹性蛋白酶 (HLE) 抑制剂。

靶点

人白细胞弹性蛋白酶 (HLE)

体内研究

给予 DMP-777 处理的大鼠表现出 H/K-ATPase 染色壁细胞显著减少。与奥美拉唑联合使用时，DMP-777 引起的壁细胞丧失明显得到改善。接受 DMP-777 处理的动物在胃窦部出现显著凹陷性增生，并伴有表面黏液细胞显着扩大和半胱氨酸蛋白酶抵抗、PAS 阳性的显著扩展。当与奥美拉唑联合使用时，DMP-777 治疗组中 BrdU 阳性 S 期细胞的数量明显减少，而单用 DMP-777 的大鼠则没有这种变化。猴子口服给予 40 mg/kg DMP-777 后，在给药后的血浆样本中仅检测到起始物质 DMP-777，且未发现 DMP-777 在位点 'a' 和 'b' 处的构型反转现象。

Mist1-/- 小鼠接受 DMP-777 治疗后，胃主细胞向 SPEM 转化较少。相比之下，Mist1-/- 小鼠接受 L635 治疗后，增殖性 SPEM 细胞显著少于对照组小鼠。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2S)-N-[(1R)-1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)丁基]-3,3-二乙基-2-[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]苯氧基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷甲酰胺 在 sodium chloride 作用下， 以 盐酸 为溶剂， 生成 α-propyl-piperonylamine 、 5-(1-Chloro-butyl)-benzo[1,3]dioxole 、 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)butan-1-ol 、 1-(4-羟基苯甲酰)-4-甲基哌嗪
  参考文献：
  名称：

  弹性蛋白酶抑制剂DMP 777的降解动力学。

  摘要：

  目的目的是评估弹性蛋白酶抑制剂DMP 777的降解情况，并为制剂开发奠定基础。方法采用电位滴定法在混合水溶液中测定pKa。使用指示稳定性的HPLC分析法研究降解动力学与pH，缓冲液浓度，离子强度，甲醇浓度和温度的关系。通过LC-MS，NMR以及与真实样品进行比较来鉴定降解产物。结果质子化哌嗪氮的pKa估计为7.04。pH速率曲线由特定的酸，水和特定的碱催化途径描述。最大稳定性的pH在4至4.5的范围内，其中水是反应中的主要催化剂。缓冲液催化，观察到初级盐效应和中等效应。酸催化降解的拟议机制是很少观察到的AAL1，它涉及烷基氮杂解。反应的驱动力似乎在于苄基碳阳离子的稳定性。所提出的用于碱催化降解的机理是BAC2，它涉及β​​-内酰胺开环。DMP 777的β-内酰胺环（一种单内酰胺）似乎与KOH控制区的苄青霉素一样具有反应性，在KOH控制区中，类似的水解机制应起作用。导致这种反应性增加的一个因

  DOI：

  10.1023/a:1016076907072
• 作为产物：
  描述：

  (R)-1-(苯并[d][1,3]二氧代-5-基)-1-丁胺 在 盐酸 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 作用下， 以 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 反应 2.33h， 生成 (2S)-N-[(1R)-1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)丁基]-3,3-二乙基-2-[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]苯氧基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  通过β-内酰胺酯的新型酶拆分，人类白细胞弹性蛋白酶抑制剂L-694,458的不对称合成。

  摘要：

  [S-（R，S）]-2- [4-[（4-甲基哌嗪-1-基）羰基]苯氧基] -3,3-二乙基-N- [1- [3,4-]的收敛合成通过重要手性中间体（S）-3,3-diethyl-4的手性合成获得了一种强力的人白细胞弹性蛋白酶抑制剂（（亚甲基二氧基）苯基]丁基] -4-氧--1-氮杂环丁烷甲酰胺（L-694,458，1）。 -[[4'-[（N-甲基哌嗪-1-基）羰基苯氧基] -2-氮杂环丁酮]（2）和（R）-α-丙基哌啶异氰酸酯（3）。β-内酰胺2的合成是通过酯5的新型对映选择性脂肪酶水解产生（S）-3,3-二乙基-4-（4'-羧苯氧基）-2-氮杂环丁酮（6）（60％收率，三循环，93％ee）分离，差向异构化并回收不需要的（R）-酯5。通过将Zn（n-Pr）（2）手性添加到胡椒醛中制备异氰酸酯3（98％收率，99.2％ee） ），

  DOI：

  10.1021/jo960618k

文献信息

• An Efficient Large-Scale Process for the Human Leukocyte Elastase Inhibitor, DMP 777¹
  作者：Louis Storace、Luigi Anzalone、Pat N. Confalone、Wayne P. Davis、Joseph M. Fortunak、Mark Giangiordano、James J. Haley、Kenneth Kamholz、Hui-Yin Li、Philip Ma、William A. Nugent、Rodney L. Parsons、Patrick J. Sheeran、Charlotte E. Silverman、Robert E. Waltermire、Christopher C. Wood

  DOI：10.1021/op015507o

  日期：2002.1.1

  This report describes a new convergent, selective, and economical synthesis of DMP 777,1 ending with the coupling of the chiral β-lactam half of the molecule (1) to the chiral amine as the isocyanate (2). Other steps involve the coupling of the β-lactam 3 to the phenolic moiety under phase-transfer conditions, followed by resolution of the resulting piperazine derivative using a chiral acid, and recycling

  本报告描述了 DMP 777,1 的一种新的收敛、选择性和经济合成方法，最终将分子的一半手性 β-内酰胺 (1) 与作为异氰酸酯 (2) 的手性胺偶联。其他步骤包括在相转移条件下将 β-内酰胺 3 与酚部分偶联，然后使用手性酸拆分所得哌嗪衍生物，并且也在相转移条件下回收不需要的对映异构体。手性胺 4 由 (R)-α-甲基苄胺和相应的苯丁酮有效制备。
• New substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
  申请人：Merck & Co., Inc.

  公开号：EP0595557B1

  公开（公告）日：2004-06-30
• US5591737A
  申请人：——

  公开号：US5591737A

  公开（公告）日：1997-01-07
• An Asymmetric Synthesis of L-694,458, a Human Leukocyte Elastase Inhibitor, via Novel Enzyme Resolution of β-Lactam Esters
  作者：Raymond J. Cvetovich、Michel Chartrain、Frederick W. Hartner,、Christopher Roberge、Joseph S. Amato、Edward J. J. Grabowski

  DOI：10.1021/jo960618k

  日期：1996.1.1

  A convergent synthesis of [S-(R,S)]-2-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]phenoxy]-3,3-diethyl-N-[1-[3,4-(methylenedioxy)phenyl]butyl]-4-oxo-1-azetidinecarboxamide (L-694,458, 1), a potent human leukocyte elastase inhibitor, was achieved via chiral synthesis of key intermediates: (S)-3,3-diethyl-4-[4'-[(N-methylpiperazin-1-yl)carbonylphenoxy]-2-azetidinone (2) and (R)-alpha-propylpiperonyl isocyanate

  [S-（R，S）]-2- [4-[（4-甲基哌嗪-1-基）羰基]苯氧基] -3,3-二乙基-N- [1- [3,4-]的收敛合成通过重要手性中间体（S）-3,3-diethyl-4的手性合成获得了一种强力的人白细胞弹性蛋白酶抑制剂（（亚甲基二氧基）苯基]丁基] -4-氧--1-氮杂环丁烷甲酰胺（L-694,458，1）。 -[[4'-[（N-甲基哌嗪-1-基）羰基苯氧基] -2-氮杂环丁酮]（2）和（R）-α-丙基哌啶异氰酸酯（3）。β-内酰胺2的合成是通过酯5的新型对映选择性脂肪酶水解产生（S）-3,3-二乙基-4-（4'-羧苯氧基）-2-氮杂环丁酮（6）（60％收率，三循环，93％ee）分离，差向异构化并回收不需要的（R）-酯5。通过将Zn（n-Pr）（2）手性添加到胡椒醛中制备异氰酸酯3（98％收率，99.2％ee） ），
• ——
  作者：Krishnaswamy S. Raghavan、David B. Gray、Thomas H. Scholz、Gregory A. Nemeth、Munir A. Hussain

  DOI：10.1023/a:1016076907072

  日期：——

  the degradation profile of the elastase inhibitor DMP 777 and lay the foundation for formulation development. METHODS The pKa was determined by potentiometric titration in mixed-aqueous solvents. The degradation kinetics were studied as a function of pH, buffer concentration, ionic strength, methanol concentration and temperature using a stability-indicating HPLC assay. The degradation products were

  目的目的是评估弹性蛋白酶抑制剂DMP 777的降解情况，并为制剂开发奠定基础。方法采用电位滴定法在混合水溶液中测定pKa。使用指示稳定性的HPLC分析法研究降解动力学与pH，缓冲液浓度，离子强度，甲醇浓度和温度的关系。通过LC-MS，NMR以及与真实样品进行比较来鉴定降解产物。结果质子化哌嗪氮的pKa估计为7.04。pH速率曲线由特定的酸，水和特定的碱催化途径描述。最大稳定性的pH在4至4.5的范围内，其中水是反应中的主要催化剂。缓冲液催化，观察到初级盐效应和中等效应。酸催化降解的拟议机制是很少观察到的AAL1，它涉及烷基氮杂解。反应的驱动力似乎在于苄基碳阳离子的稳定性。所提出的用于碱催化降解的机理是BAC2，它涉及β​​-内酰胺开环。DMP 777的β-内酰胺环（一种单内酰胺）似乎与KOH控制区的苄青霉素一样具有反应性，在KOH控制区中，类似的水解机制应起作用。导致这种反应性增加的一个因