替卡西林 | 34787-01-4

• 物质功能分类: 原料药 - 抗生素类药物 - 青霉素类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 替卡西林
• 中文别名: 替卡西林添加剂；(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[2-羧基-2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2
• 英文名称: ticarcillin
• 英文别名: tiarcillin；ticarcilin；timentin；ticar；α-carboxy-3-thienylmethylpenicillin；(2S,5R,6R)-6-[[(2R)-2-carboxy-2-thiophen-3-ylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid
• CAS: 34787-01-4
• 化学式: C₁₅H₁₆N₂O₆S₂
• mdl: MFCD00864998
• 分子量: 384.434
• InChiKey: OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N

物化性质

• 沸点：
  768.3±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.62±0.1 g/cm3(Predicted)
• 物理描述：
  Solid
• 溶解度：
  7.16e-02 g/L

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.8
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.466
• 拓扑面积：
  178
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  8

ADMET

毒理性

• 肝毒性

静脉滴注替卡西林治疗与轻度和暂时性血清转氨酶升高有关，这通常是自限性的，并且比比较抗生素稍微常见一些。更有报道指出，与替卡西林相似的羧苄青霉素类抗生素，具有更广泛的抗假单胞菌覆盖范围的羧苄青霉素，会导致无黄疸性肝损伤。接受高剂量静脉羧苄青霉素治疗的人不常见（15%至30%）出现无黄疸的血清转氨酶升高，停药或改用其他抗生素后迅速恢复正常。使用羧苄青霉素重新治疗时复发很常见，但使用替卡西林则不会。静脉注射苯唑西林也会出现类似现象。在接受替卡西林与克拉维酸联合治疗的人中，罕见有个别特异质、临床上明显的胆汁淤积性肝损伤的报道，其中一些与多种青霉素可能发生的罕见特异质反应相似，并且类似于阿莫西林/克拉维酸治疗后发生的胆汁淤积性肝损伤。

Intravenous ticarcillin therapy has been associated with mild and transient serum aminotransferase elevations that were generally self-limited and only slightly more common with ticarcillin than with comparative antibiotics. Much more commonly reported were instances of anicteric hepatic injury from carbenicillin, a similar carboxypenicillin with extend coverage against Pseudomonas. Persons receiving high doses of intravenous carbenicillin not uncommonly (15% to 30%) developed serum aminotransferase elevations without jaundice, which promptly fell to normal with discontinuation or switching to another antibiotic. Recurrence is common with retreatment using carbenicillin, but not with ticarcillin. A similar phenomenon occurs with intravenous oxacillin. Rare instances of idiosyncratic, clinically apparent cholestatic liver injury have been reported in persons receiving ticarcillin in combination with clavulanate, some of which resemble the rare idiosyncratic reactions that can occur with many penicillins and which resemble the cholestatic liver injury that occurs after amoxicillin/clavulanate.

来源:LiverTox

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间使用总结：有限的信息表明，替卡西林在乳汁中产生的水平较低，预计不会对哺乳婴儿造成不良影响。偶尔有报道使用青霉素会破坏婴儿的胃肠道菌群，导致腹泻或鹅口疮，但这些影响尚未得到充分评估。替卡西林在哺乳期母亲中是可以接受的。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:Limited information indicates that ticarcillin produces low levels in milk that are not expected to cause adverse effects in breastfed infants. Occasionally disruption of the infant's gastrointestinal flora, resulting in diarrhea or thrush have been reported with penicillins, but these effects have not been adequately evaluated. Ticarcillin is acceptable in nursing mothers. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 蛋白质结合

百分之四十五

45%

来源:DrugBank

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 安全说明：
  S22,S36/37,S45
• 危险类别码：
  R42/43
• WGK Germany：
  3
• 储存条件：
  2-8°C

制备方法与用途

概述

为解决青霉素存在的缺陷，研究人员利用从青霉素发酵液中提取的6-氨基青霉烷酸（6-Aminopenicillanic Acid, 6-APA）作为原料，发展了许多半合成青霉素。替卡西林钠（Ticarcillin Disodium），其化学名为(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[2-羧基-2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸，是英国Beecham公司创制的一种半合成青霉素。尽管已有许多关于替卡西林及其改进后的合成方法的专利报道，国内尚未见大规模生产该产品的相关报道。

替卡西林单钠单水化合物的制备是替卡西林合成的关键步骤。一种简单高效的生产方法旨在提高产率。首先需要合成替卡西林单钠单水化合物，然后通过冻干法或溶媒法制备替卡西林。

作用

替卡西林是一种半合成青霉素类抗生素，在日本首次上市。这种新结构的青霉素对于严重革兰氏阴性菌感染特别有效。其常用制剂为注射用替卡西林钠/克拉维酸钾，抗菌谱与羧苄青霉素相似，但对绿脓杆菌的抗菌活性是羧苄青霉素的2～4倍。尽管替卡西林对革兰氏阳性菌的作用相对较弱，但它在对抗革兰氏阴性菌方面表现出较高活性。

临床上常用替卡西林钠和克拉维酸钾的复方制剂，两者结合不仅扩大了抗菌谱，还增强了抗菌活性，从而实现了良好的抗菌效果。

制备

1. 合成替卡西林单钠单水化合物

   • 在反应罐中加入360kg异丙醚和56kg 3-噻吩丙二酸二乙酯，并加热至50℃。
   • 向其中添加230g三乙胺及43.2kg二氯亚砜，降至室温后反应1小时。
   • 冷却到10℃，在20℃下减压蒸馏出约170kg溶液，并继续浓缩。所得的反应液压入高位罐中，在0℃保存备用。

2. 制备替卡西林单钠

   • 在另一反应罐中加入335kg蒸馏水并降温至10℃。
   • 加入59.5kg 6-氨基青霉烷酸，再在10℃下滴加12kg氢氧化钠使其溶解，并调节pH值至7.4～7.8之间。
   • 向反应液中加入100kg碳酸氢钠和100kg丙酮，降温到-5℃，缓慢加入上述预处理的反应物。在加料过程中控制pH值于6.8～7.2之间，反应1小时后用15%稀盐酸将pH调至5.0。
   • 分离相层，水相中添加4.5kg活性炭和8kg珍珠盐，在5℃下脱色30分钟后过滤。使用50kg水洗涤滤饼，合并滤液到反应罐。
   • 加入122kg 15%稀盐酸和500kg甲基异丁基酮分相，保留有机相，并控制其水分不超过6%。

3. 精制替卡西林单钠

   • 在有机相中加入210kg 1mol/L的异辛酸钠/丙酮溶液，调节pH值至3.5～3.8之间。
   • 加入晶种并养护1小时后过滤。用200kg丙酮洗涤滤饼两次，然后在30℃下真空干燥4小时，得到替卡西林单钠94kg。

4. 冻干

   • 在溶解罐中将替卡西林单钠溶成30%的溶液，并加入适量盐酸。
   • 使用5kg活性炭脱色并进行无菌过滤。最后通过压滤进入无菌室，使用冻干机冷冻干燥即可得到无菌替卡西林。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  甲烯氨苄青霉素 、 青霉素 、 氟氯西林 、 双氯西林 、 甲氧西林 、 阿洛西林 、 羧苄西林 、 氯唑西林 、 替卡西林 、 美洛西林 、 萘夫西林 、 苯唑西林 、 哌拉西林 、 替莫西林 生成 青霉素V
  参考文献：
  名称：

  Pharmaceutical compounds with the structure of ionic salts with antibiotic and anticancer action

  摘要：

  制备药物化合物作为离子盐，液态温度低于150°C，包含烷基和/或苯基的阳离子和一个阴离子，该阴离子由一种已有的药用抗生素组成，其生物特性由阳离子强化，对于消除细菌抗药性和惊人的抗癌作用具有显著的作用。

  公开号：

  US20150174145A1

文献信息

• [EN] DERIVATIVES OF AMANITA TOXINS AND THEIR CONJUGATION TO A CELL BINDING MOLECULE<br/>[FR] DÉRIVÉS DE TOXINES D'AMANITES ET LEUR CONJUGAISON À UNE MOLÉCULE DE LIAISON CELLULAIRE
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2017046658A1

  公开（公告）日：2017-03-23

  Derivatives of Amernita toxins of Formula (I), wherein, formula (a) R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, R 9, R 10, X, L, m, n and Q are defined herein. The preparation of the derivatives. The therapeutic use of the derivatives in the targeted treatment of cancers, autoimmune disorders, and infectious diseases.

  Amernita毒素的衍生物的化学式（I），其中，化学式（a）中的R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、X、L、m、n和Q在此处被定义。这些衍生物的制备。这些衍生物在靶向治疗癌症、自身免疫性疾病和传染病中的治疗用途。
• [EN] A CONJUGATE OF A CYTOTOXIC AGENT TO A CELL BINDING MOLECULE WITH BRANCHED LINKERS<br/>[FR] CONJUGUÉ D'UN AGENT CYTOTOXIQUE À UNE MOLÉCULE DE LIAISON CELLULAIRE AVEC DES LIEURS RAMIFIÉS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020257998A1

  公开（公告）日：2020-12-30

  Provided is a conjugation of cytotoxic drug to a cell-binding molecule with a side-chain linker. It provides side-chain linkage methods of making a conjugate of a cytotoxic molecule to a cell-binding ligand, as well as methods of using the conjugate in targeted treatment of cancer, infection and immunological disorders.

  提供了一种将细胞毒性药物与一个侧链连接分子结合的共轭物。它提供了制备细胞毒性分子与细胞结合配体的共轭物的侧链连接方法，以及在靶向治疗癌症、感染和免疫性疾病中使用该共轭物的方法。
• [EN] CROSS-LINKED PYRROLOBENZODIAZEPINE DIMER (PBD) DERIVATIVE AND ITS CONJUGATES<br/>[FR] DÉRIVÉ DE DIMÈRE DE PYRROLOBENZODIAZÉPINE RÉTICULÉ (PBD) ET SES CONJUGUÉS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020006722A1

  公开（公告）日：2020-01-09

  A novel cross-linked cytotoxic agents, pyrrolobenzo-diazepine dimer (PBD) derivatives, and their conjugates to a cell-binding molecule, a method for preparation of the conjugates and the therapeutic use of the conjugates.

  一种新型的交联细胞毒剂，吡咯苯并二氮杂环二聚体（PBD）衍生物，以及它们与细胞结合分子的结合物，一种制备这些结合物的方法以及这些结合物的治疗用途。
• [EN] FUSED POLYCYCLIC 2-PYRIDINONE ANTIBACTERIAL COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS ANTIBACTÉRIENS DE 2-PYRIDINONE POLYCYCLIQUE
  申请人：PTC THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2016109706A1

  公开（公告）日：2016-07-07

  The present description relates to fused polycyclic 2-pyridinone compounds and forms and pharmaceutical compositions thereof and methods of using such compounds, forms or compositions thereof for treating or ameliorating a wild-type or drug-resistant form of N. gonorrhoeae or N. meningitides. A compound of Formula (la), Formula (lb) or Formula (Ic), or a form thereof, wherein the dashed lines represent one or more double bonds optionally present where allowed by available valences.

  本描述涉及融合的多环2-吡啶酮化合物及其形式和药物组合物，以及使用这些化合物、形式或组合物治疗或改善N. gonorrhoeae或N. meningitides的野生型或耐药型的方法。其中，化合物的化学式为（la）、（lb）或（Ic），或其形式，其中虚线代表一个或多个双键，根据可用的价键允许的情况下可选择地存在。
• [EN] COMPOUNDS COMPRISING CLEAVABLE LINKER AND USES THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉS COMPRENANT UN LIEUR CLIVABLE ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：INTOCELL INC

  公开号：WO2019008441A1

  公开（公告）日：2019-01-10

  Provided are a compound including a cleavable linker, a use thereof, and an intermediate compound for preparing the same, and more particularly, the compound including a cleavable linker of the present invention may include an active agent (for example, a drug, a toxin, a ligand, a probe for detection, etc.) having a specific function or activity, a SO2 functional group which is capable of selectively releasing the active agent, and a functional group which triggers a chemical reaction, a physicochemical reaction and/or a biological reaction by external stimulation, and may further include a ligand (for example, oligopeptide, polypeptide, antibody, etc.) having binding specificity for a desired target receptor.

  提供了一种包括可切割连接物的化合物，其用途，以及用于制备该化合物的中间体化合物，更具体地，本发明的包括可切割连接物的化合物可能包括具有特定功能或活性的活性剂（例如，药物，毒素，配体，用于检测的探针等），能够选择性释放活性剂的SO2官能团，以及通过外部刺激触发化学反应，物理化学反应和/或生物反应的官能团，并且还可以包括具有与所需靶受体结合特异性的配体（例如，寡肽，多肽，抗体等）。