8-氯-11-(1-哌嗪基)-5H-二苯并[B,E] [1,4]吡喃 | 6104-71-8

• 物质功能分类: 分析化学 - 标准品 - 标准物质
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯二氮卓类
• 中文名称: 8-氯-11-(1-哌嗪基)-5H-二苯并[B,E] [1,4]吡喃
• 中文别名: 8-氯-11-(1-哌嗪基)-5H-二苯并[B,E][1,4]吡喃；N-去甲基氯氮平
• 英文名称: N-desmethylclozapine
• 英文别名: desmethylclozapine；N-Desmethylclozapine；3-chloro-6-piperazin-1-yl-11H-benzo[b][1,4]benzodiazepine
• CAS: 6104-71-8
• 化学式: C₁₇H₁₇ClN₄
• 分子量: 312.802
• InChiKey: JNNOSTQEZICQQP-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  120-125°C
• 沸点：
  502.6±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.38±0.1 g/cm3(Predicted)
• 闪点：
  9℃
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、DMSO、甲醇（少许）
• 碰撞截面：
  173.8 Ų [M+H]+ [CCS Type: TW, Method: Major Mix IMS/Tof Calibration Kit (Waters)]
• 保留指数：
  3001.4

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.6
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.24
• 拓扑面积：
  39.7
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

ADMET

代谢

N-去甲基氯氮平已知的人体代谢物包括去甲基氯氮平N-葡萄糖苷酸。

N-Desmethylclozapine has known human metabolites that include Desmethylclozapine N-glucuronide.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

安全信息

• 危险等级：
  6.1(b)
• 危险品标志：
  Xn
• 安全说明：
  S22,S36,S45
• 危险类别码：
  R20/22,R36/37/38
• WGK Germany：
  3
• 危险品运输编号：
  3249
• 海关编码：
  2933990090
• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  6.1(b)
• 储存条件：
  存储于室温下

SDS

: N-Desmethylclozapine
产品名称
: Cerilliant
1.2 鉴别的其他方法
无数据资料
1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途
仅用于研发。不作为药品、家庭或其它用途。

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模块 2. 危险性概述
2.1 GHS-分类
易燃液体 (类别 2)
急性毒性, 经口 (类别 3)
急性毒性, 吸入 (类别 3)
急性毒性, 经皮 (类别 3)
特异性靶器官系统毒性（一次接触） (类别 1)
2.2 GHS 标记要素，包括预防性的陈述
象形图
警示词 危险
危险申明
H225 高度易燃液体和蒸气
H301 吞咽会中毒
H311 皮肤接触会中毒
H331 吸入会中毒。
H370 对器官造成损害。
警告申明
预防
P210 远离热源、火花、明火和热表面。- 禁止吸烟。
P233 保持容器密闭。
P240 容器和接收设备接地/等势连接。
P241 使用防爆的电气/ 通风/ 照明 设备。
P242 只能使用不产生火花的工具。
P243 采取防止静电放电的措施。
P260 不要吸入粉尘/ 烟/ 气体/ 烟雾/ 蒸汽/ 喷雾。
P264 操作后彻底清洁皮肤。
P270 使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P271 只能在室外或通风良好之处使用。
P280 戴防护手套/穿防护服/戴护目镜/戴面罩.
响应
P301 + P310 如果吞下去了: 立即呼救解毒中心或医生。
P303 + P361 + P353 如皮肤(或头发)沾染：立即去除/ 脱掉所有沾染的衣服。用水清洗皮肤/
淋浴。
P304 + P340 如吸入: 将患者移到新鲜空气处休息，并保持呼吸舒畅的姿势。
P307 + P311 如接触到：呼叫解毒中心或医生。
P322 具体措施(见本标签上提供的急救指导)。
P330 漱口。
P361 立即去除/脱掉所有沾染的衣服。
P363 沾染的衣服清洗后方可重新使用。
P370 + P378 火灾时： 用干的砂子，干的化学品或耐醇性的泡沫来灭火。
储存
P403 + P233 存放于通风良的地方。 保持容器密闭。
P403 + P235 存放在通风良好的地方。保持低温。
P405 存放处须加锁。
处置
P501 将内容物/ 容器处理到得到批准的废物处理厂。
2.3 其它危害物 - 无

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模块 3. 成分/组成信息
3.2 混合物
组分 分类 浓度或浓度范围
Methanol
化学文摘登记号(CA 67-56-1 Flam. Liq. 2; Acute Tox. 3; 50 - 100 %
S No.) 200-659-6 STOT SE 1; H225, H301,
EC-编号 603-001-00-X H311, H331, H370
索引编号 01-2119433307-44-XXXX
注册号
如需在本章节中提及的H类告知和R类描述的全部文字说明,请见第16章节.

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模块 4. 急救措施
4.1 必要的急救措施描述
一般的建议
请教医生。 向到现场的医生出示此安全技术说明书。
吸入
如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如呼吸停止,进行人工呼吸。 请教医生。
皮肤接触
用肥皂和大量的水冲洗。 立即将患者送往医院。 请教医生。
眼睛接触
用水冲洗眼睛作为预防措施。
食入
禁止催吐。 切勿给失去知觉者通过口喂任何东西。 用水漱口。 请教医生。
4.2 主要症状和影响，急性和迟发效应
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
如吞服甲醇可能致命或致盲。, 不能制成无毒性的。, 摄入的影响可包括：, 恶心, 头痛, 呕吐, 消化系统失调,
头晕, 虚弱, 混乱
4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示
无数据资料

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模块 5. 消防措施
5.1 灭火介质
灭火方法及灭火剂
用水雾,抗乙醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。
5.2 源于此物质或混合物的特别的危害
无数据资料
5.3 给消防员的建议
如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。
5.4 进一步信息
用水喷雾冷却未打开的容器。

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模块 6. 泄露应急处理
6.1 作业人员防护措施、防护装备和应急处置程序
戴呼吸罩。 避免吸入蒸气、烟雾或气体。 保证充分的通风。 移去所有火源。 人员疏散到安全区域。
谨防蒸气积累达到可爆炸的浓度。蒸气能在低洼处积聚。
6.2 环境保护措施
如能确保安全，可采取措施防止进一步的泄漏或溢出。 不要让产品进入下水道。
6.3 泄漏化学品的收容、清除方法及所使用的处置材料
围堵溢出，用防电真空清洁器或湿刷子将溢出物收集起来，并放置到容器中去,根据当地规定处理(见第13部
分)。
6.4 参考其他部分
丢弃处理请参阅第13节。

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模块 7. 操作处置与储存
7.1 安全操作的注意事项
避免接触皮肤和眼睛。 避免吸入蒸气和烟雾。
切勿靠近火源。－严禁烟火。采取措施防止静电积聚。
7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性
贮存在阴凉处。 使容器保持密闭，储存在干燥通风处。
打开了的容器必须仔细重新封口并保持竖放位置以防止泄漏。
建议的贮存温度： -20 °C
7.3 特定用途
无数据资料

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模块 8. 接触控制和个体防护
8.1 容许浓度
最高容许浓度
组分 化学文摘登 值 容许浓度 基准
记号(CAS
No.)
Methanol 67-56-1 PC- 25 mg/m3 工作场所有害因素职业接触限值 -
TWA 化学有害因素
备注 皮
PC- 50 mg/m3 工作场所有害因素职业接触限值 -
STEL 化学有害因素
皮
8.2 暴露控制
适当的技术控制
避免与皮肤、眼睛和衣服接触。 休息前和操作本品后立即洗手。
个体防护设备
眼/面保护
面罩與安全眼鏡请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟) 检测与批准的设备防护眼部。
皮肤保护
戴手套取 手套在使用前必须受检查。
请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品.
使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手
所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。
身体保护
全套防化学试剂工作服, 阻燃防静电防护服,
防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和数量来选择。
呼吸系统防护
如危险性评测显示需要使用空气净化的防毒面具，请使用全面罩式多功能防毒面具（US）或ABEK型
（EN
14387）防毒面具筒作为工程控制的候补。如果防毒面具是保护的唯一方式，则使用全面罩式送风防
毒面具。 呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。

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模块 9. 理化特性
9.1 基本的理化特性的信息
a) 外观与性状
形状: 液体
b) 气味
无数据资料
c) 气味阈值
无数据资料
d) pH值
无数据资料
e) 熔点/凝固点
无数据资料
f) 沸点、初沸点和沸程
64 - 65 °C 在 1.013 hPa
g) 闪点
9.7 °C - 闭杯
h) 蒸发速率
无数据资料
i) 易燃性(固体,气体)
无数据资料
j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 爆炸上限: 36 %(V)
爆炸下限: 6 %(V)
k) 蒸气压
无数据资料
l) 蒸汽密度
无数据资料
m) 密度/相对密度
0.791 g/cm3 在 20 °C
n) 水溶性
无数据资料
o) n-辛醇/水分配系数
无数据资料
p) 自燃温度
无数据资料
q) 分解温度
无数据资料
r) 粘度
无数据资料

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模块 10. 稳定性和反应活性
10.1 反应性
无数据资料
10.2 稳定性
无数据资料
10.3 危险反应
无数据资料
10.4 应避免的条件
热,火焰和火花。 极端温度和直接日晒。
10.5 不相容的物质
酸, 氧化剂, 碱金属, 强氧化剂, 强酸, 酰基氯, 酸酐, 还原剂, 强还原剂, 含磷卤化物
10.6 危险的分解产物
其它分解产物 - 无数据资料

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模块 11. 毒理学资料
11.1 毒理学影响的信息
急性毒性
无数据资料
皮肤刺激或腐蚀
无数据资料
眼睛刺激或腐蚀
无数据资料
呼吸道或皮肤过敏
无数据资料
生殖细胞突变性
无数据资料
致癌性
IARC:
此产品中没有大于或等于 0。1%含量的组分被 IARC鉴别为可能的或肯定的人类致癌物。
生殖毒性
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（一次接触）
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（反复接触）
无数据资料
吸入危险
无数据资料
潜在的健康影响
吸入 吸入会中毒。 可能引起呼吸道刺激。
摄入 误吞会中毒。
皮肤 如果被皮肤吸收会有毒性 可能引起皮肤刺激。
眼睛 可能引起眼睛刺激。
接触后的征兆和症状
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
如吞服甲醇可能致命或致盲。, 不能制成无毒性的。, 摄入的影响可包括：, 恶心, 头痛, 呕吐, 消化系统失调,
头晕, 虚弱, 混乱
附加说明
化学物质毒性作用登记: 无数据资料

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模块 12. 生态学资料
12.1 生态毒性
无数据资料
12.2 持久性和降解性
无数据资料
12.3 潜在的生物累积性
无数据资料
12.4 土壤中的迁移性
无数据资料
12.5 PBT 和 vPvB的结果评价
无数据资料
12.6 其它不良影响
无数据资料

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模块 13. 废弃处置
13.1 废物处理方法
产品
在装备有加力燃烧室和洗刷设备的化学焚烧炉内燃烧处理,特别在点燃的时候要注意,因为此物质是高度易燃
性物质 将剩余的和不可回收的溶液交给有许可证的公司处理。
受污染的容器和包装
按未用产品处置。

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模块 14. 运输信息
14.1 联合国危险货物编号
欧洲陆运危规: 1230 国际海运危规: 1230 国际空运危规: 1230
14.2 联合国运输名称
欧洲陆运危规: METHANOL, 溶液
国际海运危规: METHANOL, 溶液
国际空运危规: Methanol, 溶液
14.3 运输危险类别
欧洲陆运危规: 3 (6.1) 国际海运危规: 3 (6.1) 国际空运危规: 3 (6.1)
14.4 包裹组
欧洲陆运危规: II 国际海运危规: II 国际空运危规: II
14.5 环境危险
欧洲陆运危规: 否 国际海运危规 国际空运危规: 否
海洋污染物（是/否）: 否
14.6 对使用者的特别提醒
无数据资料

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模块 15 - 法规信息
N/A

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

生物活性

N-Desmethylclozapine 是非典型抗精神病药 Clozapine 的主要活性代谢产物，是一种有效的、变构的部分 M1 受体激动剂（EC50=115 nM），能够通过 M1 受体激活增强海马 N-methyl-d-aspartate (NMDA) 受体电流。此外，它也是 δ-opioid 激动剂。

靶点

• EC50: 115 nM (M1 receptors)
• δ-opioid

体外研究

脑渗透性代谢产物 N-desmethylclozapine 特异性地与 M1 胆碱能受体结合，IC50 值为 55 nM，并且在该受体上比 clozapine 更具部分激动剂活性（EC50, 115 nM 和 50% 的乙酰胆碱反应）。N-desmethylclozapine 在脑皮层和海马中对 M1 mAChR 具有轻微的激动作用，并在脑皮层和纹状体中表现出 δ-阿片受体的激动性质。此化合物还表现出对兴奋性神经元的δ-阿片受体的激动作用。

N-desmethylclozapine (3 μM) 显著减少了兴奋性神经元的外向电流，但不影响抑制性神经元。在兴奋性神经元中，单独使用 N-desmethylclozapine 的效果比 clozapine 单独使用或两者的组合更有效。N-desmethylclozapine 对兴奋性神经元的效果可被 0.1 μM 比托品和 1 μM 阿托品显著抑制。此外，N-desmethylclozapine 可通过 M1 受体抑制 K+ 通道，在兴奋性细胞中表现出这种作用，而 clozapine 则无此效应。

N-desmethylclozapine 在未刺激条件下以及 TSST-1 刺激下导致 TxB2 水平下降。Clozapine、N-desmethylclozapine 和 CPZ 可能通过调节 TXA2 或 TxB2 生产作用于神经递质系统。

体外实验中，N-desmethylclozapine 在 Huh-7 细胞（感染 DENV-2）中的 IC50 值为 1 μM，氟西汀盐酸盐和沙美特罗辛烯酸酯的 IC50 分别为 0.38 μM 和 0.67 μM。与 DMSO 处理组相比，这些抑制剂处理的细胞中 NS3 的水平降低，表明它们可能在病毒蛋白翻译之前发挥作用。

体内研究

N-desmethylclozapine 在大鼠和人类的 M2 和 M4 胆碱能受体上分别调节 GABA 和谷氨酸释放。特别地，在大鼠中 N-desmethylclozapine 可能是一种 M2 mAChR 抗拮剂，但在人类新皮层中无此作用。然而，在人类新皮层中，N-desmethylclozapine 在小鼠中没有类似的激动作用。

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注意：这部分内容涉及医学和药理学专业知识，请确保在专业指导下使用相关研究成果。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  8-氯-11-(1-哌嗪基)-5H-二苯并[B,E] [1,4]吡喃 在 lithium aluminum deuteride 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 8-chloro-11-[4-(1,1-dideutrioethyl)piperazin-1-yl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepine
  参考文献：
  名称：

  The First Structure–Activity Relationship Studies for Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs

  摘要：

  Over the past decade, two independent technologies have emerged and been widely adopted by the neuroscience community for remotely controlling neuronal activity: optogenetics which utilize engineered channelrhodopsin and other opsins, and chemogenetics which utilize engineered G protein-coupled receptors (Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs (DREADDs)) and other orthologous ligand receptor pairs. Using directed molecular evolution, two types of DREADDs derived from human muscarinic acetylcholine receptors have been developed: hM3Dq which activates neuronal firing, and hM4Di which inhibits neuronal firing. Importantly, these DREADDs were not activated by the native ligand acetylcholine (ACh), but selectively activated by dozapine N-oxide (CNO), a pharmacologically inert ligand. CNO has been used extensively in rodent models to activate DREADDs, and although CNO is not subject to significant metabolic transformation in mice, a small fraction of CNO is apparently metabolized to clozapine in humans and guinea pigs, lessening the translational potential of DREADDs. To effectively translate the DREADD technology, the next generation of DREADD agonists are needed and a thorough understanding of structure activity relationships (SARs) of DREADDs is required for developing such ligands. We therefore conducted the first SAR studies of hM3Dq. We explored multiple regions of the scaffold represented by CNO, identified interesting SAR trends, and discovered several compounds that are very potent hM3Dq agonists but do not activate the native human M3 receptor (hM3). We also discovered that the approved drug perlapine is a novel hM3Dq agonist with >10 000-fold selectivity for hM3Dq over hM3.

  DOI：

  10.1021/cn500325v
• 作为产物：
  描述：

  2-溴-5-氯硝基苯 在 sodium dithionite 、 四氯化钛 、 铜 、 potassium carbonate 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 ammonium hydroxide 、 xylene 为溶剂， 反应 124.0h， 生成 8-氯-11-(1-哌嗪基)-5H-二苯并[B,E] [1,4]吡喃
  参考文献：
  名称：

  氯氮平 4´-芳甲基类似物的合成及初步药理评价。一、芳香族取代基的影响

  摘要：

  作为开发具有混合多巴胺 D4 和 5-HT2A 拮抗剂活性且具有治疗精神分裂症潜力的化合物的研究计划的一部分，我们报告了基于非典型抗精神病药物氯氮平 (2) 的结构修饰的化合物家族。描述了一系列 4’-芳甲基氯氮平类似物的化学合成、结构表征和药理学评价。提供了初步的受体结合数据，主要检查取代基对引入的芳甲基的电子和位置影响，其次是芳环的性质。

  DOI：

  10.1071/ch02093
• 作为试剂：
  描述：

  2-氨基-6-溴吡啶 在 potassium phosphate 、 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 copper(l) iodide 、 8-氯-11-(1-哌嗪基)-5H-二苯并[B,E] [1,4]吡喃 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 60.25h， 生成 6-Amino-3-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-2-pyridinecarbonitrile
  参考文献：
  名称：

  [EN] TYK2 INHIBITORS AND USES THEREOF
  [FR] INHIBITEURS DE TYK2 ET LEURS UTILISATIONS

  摘要：

  本发明提供了化合物、其组合物以及使用它们来抑制TYK2并治疗TYK2介导的疾病的方法。

  公开号：

  WO2018071794A1

文献信息

• DIBENZO[b,e][1,4]DIAZEPINE MODULATORS OF DOPAMINE RECEPTORS, SEROTONIN RECEPTORS, ADRENERGIC RECEPTORS, ACETYLCHOLINE RECEPTORS, AND/OR HISTAMINE RECEPTORS
  申请人：Gant Thomas G.

  公开号：US20100166887A1

  公开（公告）日：2010-07-01

  The present invention relates to new dibenzo[b,e][1,4]diazepine modulators of dopamine receptors, serotonin receptors, adrenergic receptors, acetylcholine receptors, and/or histamine receptors, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use thereof.

  本发明涉及新的二苯并[b,e][1,4]二氮杂蒽类多巴胺受体、5-羟色胺受体、肾上腺素受体、乙酰胆碱受体和/或组胺受体调节剂，其药物组成物，以及其使用方法。
• Synthesis and Preliminary Pharmacological Evaluation of 4′-Arylalkyl Analogues of Clozapine. II. Effect of the Nature and Length of the Linker
  作者：Ben Capuano、Ian T. Crosby、Edward J. Lloyd、Anna Podloucka、David A. Taylor

  DOI：10.1071/ch03030

  日期：——

  We report the synthesis of a second generation of tricyclic analogues of clozapine, investigating the length and nature of the chain between an ionizable nitrogen atom at physiological pH and the introduced aryl moiety. The chemistry, structural characterization, and pharmacological evaluation of this series of 4′-arylalkyl analogues of clozapine are described. Preliminary findings on the effects on activity of the nature and length of the linker, degree of unsaturation, and type of aryl moiety on blockade of dopamine D4 and serotonin 5-HT2A receptors are discussed and animal behavioural data for key compounds presented.

  我们报告了氯氮平第二代三环类似物的合成，研究了在生理 pH 值下可电离的氮原子与引入的芳基之间链条的长度和性质。本文介绍了这一系列氯氮平 4′-芳基烷基类似物的化学、结构特征和药理学评价。研究讨论了链接物的性质和长度、不饱和度以及芳基类型对多巴胺 D4 和血清素 5-HT2A 受体阻断活性影响的初步发现，并提供了主要化合物的动物行为数据。
• CLOZAPINE IMMUNOASSAY
  申请人：Salamone Salvatore J.

  公开号：US20120301973A1

  公开（公告）日：2012-11-29

  Novel conjugates and immunogens derived from clozapine and antibodies generated by these immunogens are useful in immunoassays for the quantification and monitoring of clozapine and N-desmethylclozapine in biological fluids.

  从氯氮平衍生的新型共轭物和免疫原以及由这些免疫原产生的抗体在生物体液中用于氯氮平和N-去甲基氯氮平的定量和监测的免疫分析中是有用的。
• Method of synthesis and isolation of solid N-desmethylclozapine and crystalline forms thereof
  申请人：Tolf Bo-Ragnar

  公开号：US20050282800A1

  公开（公告）日：2005-12-22

  Disclosed herein are crystalline Forms A, B, C, D, and E of N-desmethylclozapine, methods of preparing the same, pharmaceutical compositions comprising the same, and methods of therapeutic treatment involving N-desmethylclozapine polymorphic forms.

  本文披露了N-去甲氯氮平的结晶形式A、B、C、D和E，其制备方法，包含它们的药物组合物，以及涉及N-去甲氯氮平多形形式的治疗方法。
• Prodrugs of muscarinic agonists and methods of treatment of neuropsychiatric disorders
  申请人：Pettersson Lars

  公开号：US20070105836A1

  公开（公告）日：2007-05-10

  Compounds are described that are prodrugs to active compounds that modulate a muscarinic receptor. In some cases, the compounds are prodrugs to N-desmethylclozapine. The compounds may be used to treat neuropsychiatric disorders.

  描述了一些化合物，这些化合物是调节肌肉胆碱受体的活性化合物的前药。在某些情况下，这些化合物是N-去甲基氯氮平的前药。这些化合物可以用于治疗神经精神疾病。