(3R,4R,5R)-5-(羟基甲基)哌啶-3,4-二醇盐酸盐 | 169105-89-9

• 物质功能分类: 有机原料 - 杂环化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 中文名称: (3R,4R,5R)-5-(羟基甲基)哌啶-3,4-二醇盐酸盐
• 中文别名: 异桑叶生物碱；(3R,4R,5R)-5-(羟基甲基)哌啶-3,4-二醇
• 英文名称: isofagomine
• 英文别名: (3R,4R,5R)-5-(hydroxymethyl)piperidine-3,4-diol；(3R,4R,5R)-3,4-dihydroxy-5-hydroxymethyl-piperidine；D-isofagomine；IFG；AT2101；NN-4201；Afegostat
• CAS: 169105-89-9
• 化学式: C₆H₁₃NO₃
• 分子量: 147.174
• InChiKey: QPYJXFZUIJOGNX-HSUXUTPPSA-N

物化性质

• 沸点：
  317.2±37.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.279±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.5
• 重原子数：
  10
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  1.0
• 拓扑面积：
  72.7
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  4

制备方法与用途

生物活性

Afegostat 是一种药理学伴侣，具有高亲和力、特异性和可逆性地结合内质网 (ER) 中的酸性 β-葡萄糖苷酶 (GCase)。

靶点

GCase

体内研究

Afegostat（AT2101）在脑部、肝脏和脾脏中增加 GCase 活性。给 Thy1-aSyn 小鼠口服 Afegostat（100 mg/kg）4个月后，改善了运动和非运动功能，消除了黑质中的微胶质炎性反应，减少了黑质多巴胺能神经元的 α-突触核蛋白免疫活性，并减少了小α-突触核蛋白聚集体的数量，同时增加了大 α-突触核蛋白聚集体的数量。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (3R,4R,5R)-5-(羟基甲基)哌啶-3,4-二醇盐酸盐 在 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 (3R,4R,5R)-3-(3,4-Dihydroxy-5-hydroxymethyl-piperidin-1-yl)propionic acid
  参考文献：
  名称：

  Heterocyclic compounds

  摘要：

  提供了新型吡啶类化合物，这些化合物在治疗和/或预防糖尿病方面非常有用，尤其是非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM或2型糖尿病），包括过夜或餐后治疗，以及治疗或预防长期并发症，如视网膜病变、神经病变、肾病、微血管和大血管病变；治疗高血糖、高胆固醇血症、高血压、高胰岛素血症、高脂血症、动脉粥样硬化或心肌缺血。

  公开号：

  US06046214A1
• 作为产物：
  描述：

  (2R,3S,4R,5R)-5-(aminomethyl)-2-phenylmethoxyoxane-3,4-diol 在 palladium on activated charcoal 氢气 、 盐酸 作用下， 以 甲醇 、 溶剂黄146 为溶剂， 生成 (3R,4R,5R)-5-(羟基甲基)哌啶-3,4-二醇盐酸盐
  参考文献：
  名称：

  The synthesis of a carbohydrate-like dihydrooxazine and tetrahydrooxazine as putative inhibitors of glycoside hydrolases: A direct synthesis of isofagomine

  摘要：

  将苯甲基2,3-O-异丙基甲醚-β-L-木糖苷在Mitsunobu条件下与N-羟基邻苯二甲酰亚胺反应，随后进行保护基交换，得到苯甲基4-O-[(叔丁氧羰基)氨基]-2,3-O-异丙基甲醚-α-D-阿拉伯糖苷。经轻酸水解和催化氢解后，得到4-O-[(叔丁氧羰基)氨基]-D-阿拉伯糖，加热水后，得到二氢噁嗪[(4R,5S,6R)-5,6-二氢-4,5-二羟基-6-羟甲基-4H-1,2-噁嗪]，为结晶固体。该固体的单晶结构测定显示其存在于⁵H₆构象。对二氢噁嗪进行还原得到四氢噁嗪[(4R,5S,6R)-4,5-二羟基-6-羟甲基-3,4,5,6-四氢-2H-1,2-噁嗪]。二氢噁嗪是两种β-葡萄糖苷酶的有效抑制剂(K_i=27和35 µM)。苯甲基2,3-O-异丙基甲醚-β-L-木糖苷通过衍生的咪唑酸酯转化为一个腈，经还原和保护基操作后，得到苯甲基4-C-氨甲基-4-脱氧-α-D-阿拉伯糖苷。处理这种胺与氢和钯-碳后得到异法戈胺。关键词：二氢噁嗪，四氢噁嗪，异法戈胺，亚胺糖，糖苷酶抑制剂。

  DOI：

  10.1139/v02-060

文献信息

• Asymmetric Synthesis of Polyhydroxylated <i>N</i>-Alkoxypiperidines by Ring-Closing Double Reductive Amination: Facile Preparation of Isofagomine and Analogues
  作者：Gaëlle Malik、Xavier Guinchard、David Crich

  DOI：10.1021/ol203213f

  日期：2012.1.20

  A de novo synthesis of novel polyhydroxylated N-alkoxypiperidines based on the ring-closing double reductive amination of 1,5-dialdehydes, obtained by oxidative cleavage of cyclopentene derivatives, with O-substituted hydroxylamines is reported. Isofagomine was accessed by cleavage of the N–O bond of an N-alkoxypiperidine.

  报道了一种新的多羟基化的N-烷氧基哌啶的从头合成，该合成是基于通过用O-取代的羟胺对环戊烯衍生物进行氧化裂解而得到的1，5-二醛的双环还原胺化。通过切割N-烷氧基哌啶的N-O键可访问异黄花碱。
• Acceleration Effect of an Allylic Hydroxy Group on Ring-Closing Enyne Metathesis of Terminal Alkynes: Scope, Application, and Mechanistic Insights
  作者：Tatsushi Imahori、Hidetomo Ojima、Yuichi Yoshimura、Hiroki Takahata

  DOI：10.1002/chem.200801439

  日期：——

  acceleration effect of an allylic hydroxy group on ring-closing enyne metathesis has been found. Ring-closing enyne metathesis of terminal alkynes possessing an allylic hydroxy group proceeded smoothly without the ethylene atmosphere generally necessary to promote the reaction. The synthesis of (+)-isofagomine with the aid of this efficient reaction has been demonstrated. Mechanistic studies of the acceleration

  已经发现烯丙基羟基对闭环烯炔复分解的有趣的加速作用。具有烯丙基羟基的末端炔烃的闭环烯炔复分解反应顺利进行，而通常没有促进反应所需的乙烯气氛。已经证明了借助该有效反应的（+）-异黄花碱的合成。还进行了加速作用的机理研究。NMR研究的结果表明反应是通过“烯-然后-炔”途径进行的。动力学研究表明，由于存在烯丙基羟基，导致速率确定步骤的切换。这些结果表明，烯丙基羟基加速了Ru-卡宾物质的再进入步骤。
• Asymmetrized tris(hydroxymethyl)methane as a precursor of N- and O-containing 6-membered heterocycles through ring-closing metathesis
  作者：Luca Banfi、Giuseppe Guanti、Monica Paravidino、Renata Riva

  DOI：10.1039/b502952j

  日期：——

  A novel synthetic application of asymmetrized tris(hydroxymethyl)methane (THYM*) 1, obtained in both enantiomeric forms in high e.e. via a chemoenzymatic procedure, is described. Starting from the common precursor 3, N- and O-containing 6-membered heterocycles have been prepared exploiting ring-closing metathesis as the key step. Possible elaborations of the double bond in 6 and 28 have been explored and, in the case of 28, conversion into the glycosidase inhibitor isofagomine 53 has been achieved.

  描述了一种新颖的合成应用，即不对称三（羟甲基）甲烷（THYM*）1，采用化学酶法合成获得两种对映异构体，具有较高的对映体富集度。以常见前体3为起始材料，利用环闭合重排作为关键步骤合成了含氮和含氧的六元杂环。探讨了对6和28中双键的可能改造，在28的情况下，成功转化为糖苷酶抑制剂异伐果明53。
• [EN] GLUCOCEREBROSIDASE MODULATORS AND USES THEREOF<br/>[FR] MODULATEURS DE GLUCOCÉRÉBROSIDASES ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：ALECTOS THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2015095963A1

  公开（公告）日：2015-07-02

  The invention provides isofogamine analogs of structural formula (I) below that modulate and stabilize glucocerebrosidases and enhance their enzymatic activity in vivo. Such compounds, prodrugs and compositions thereof are useful in treating synucleinopathy, lysosomal storage disease and relevant neurodegenerative disease.

  该发明提供了下面结构式（I）的异佛胺类似物，可以调节和稳定葡萄糖酸酯酶，并增强其在体内的酶活性。这些化合物、前药和其组合物对于治疗α突触核蛋白病、溶酶体贮积症和相关的神经退行性疾病非常有用。
• Improvements to the Synthesis of Isofagomine, Noeuromycin, Azafagomine, and Isofagomine Lactam, and a Synthesis of Azanoeuromycin and 'Guanidine' Isofagomine
  作者：Peter J. Meloncelli、Robert V. Stick

  DOI：10.1071/ch06241

  日期：——

  Improvements in the preparation of a key imidazylate and the reduction of the derived nitrile have led to more efficient syntheses of isofagomine, noeuromycin, azafagomine, and isofagomine lactam. As well, a precursor of azafagomine has been converted into azanoeuromycin, and the nitrogen atom of isofagomine has been incorporated into a guanidine residue.

  通过改进关键咪唑盐酸盐的制备和衍生腈的还原，可以更有效地合成异法哥明、新霉素、氮法哥明和异法哥明内酰胺。此外，氮杂阿戈明的一种前体已转化为氮杂新霉素，而异阿戈明的氮原子已与胍残基结合。