瑞普替尼 | 1442472-39-0

• 物质功能分类: 原料药 - 抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 中文名称: 瑞普替尼
• 中文别名: 瑞派替尼
• 英文名称: ripretinib
• 英文别名: 1-(4-bromo-5-(1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-3-phenylurea；Ripretinib；1-[4-bromo-5-[1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,6-naphthyridin-3-yl]-2-fluorophenyl]-3-phenylurea
• CAS: 1442472-39-0
• 化学式: C₂₄H₂₁BrFN₅O₂
• 分子量: 510.365
• InChiKey: CEFJVGZHQAGLHS-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  568.6±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.544±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO:25.0(最大浓度 mg/mL);49.0(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.1
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.12
• 拓扑面积：
  86.4
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

ADMET

代谢

Ripretinib 通过 CYP3A 亚家族的酶进行代谢，CYP2D6 和 CYP2E1 对其活性代谢物 DP-5439 也有贡献。

Ripretinib is metabolized by the CYP3A subfamily of enzymes with contributions from CYP2D6 and CYP2E1 to its active metabolite, DP-5439.

来源:DrugBank

毒理性

• 毒性总结

文献中关于ripretinib过量的信息有限，LD50数据不易获得。与其他激酶抑制剂一样，ripretinib过量可能会导致血液毒性、皮肤毒性以及肌肉、肝脏和胃肠道毒性。

There is limited information in the literature regarding an overdose with ripretinib, and LD50 information is not readily available. Like other kinase inhibitors, an overdose with ripretinib likely results in hematological toxicity, skin toxicity, as well as muscle, liver, and gastrointestinal toxicity.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

瑞普替尼超过99%与白蛋白和α-1酸性糖蛋白结合。

Ripretinib is over 99% bound to albumin and alpha-1 acid glycoprotein.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

瑞普替尼在胃肠道被吸收，Tmax在4小时内达到，14天内达到稳态浓度。

Ripretinib is absorbed in the gastrointestinal tract and Tmax is achieved in 4 hours, with steady-state concentrations reached within 14 days.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

瑞普替尼有34%通过粪便排出，0.2%通过尿液排出。

Ripretinib is 34% excreted in the feces and 0.2% excreted in the urine.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

瑞普替尼的平均分布体积为307升。

The mean volume of distribution of ripretinib is 307 L.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

瑞普替尼的平均表观清除率为15.3 L/小时。

The mean apparent clearance of ripretinib is 15.3 L/hour.

来源:DrugBank

安全信息

• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

总结一下关于DCC-2618的信息：

什么是DCC-2618？

DCC-2618是一种具有口服活性的Kit (c-Kit) 和PDGFR-alpha抑制剂，能够有效抑制多种KIT突变体和原发性PDGFRA突变。

主要特点：

• 抑制作用：广泛抑制WT Kit、V654A Kit、T670I Kit、D816H Kit、D816V Kit的IC50分别为4 nM、8 nM、18 nM、5 nM和14 nM。
• 靶点覆盖：有效并广泛地抑制KIT原发性和耐药性突变体，如发生在外显子9、11、13、14、17和18的突变，以及发生在PDGFRA外显子12、14、18的原发性突变。
• 活性：在多种人类肥大细胞系（HMC-1, ROSA, MCPV-1）和从晚期系统性肥大细胞增多症患者体内分离的原代肿瘤肥大细胞中，能够抑制其增殖和生存。

临床应用：

• DCC-2618已经进行了多项临床试验，包括在KIT突变的GIST（胃肠道间质瘤）中的疗效研究。
• 已被批准用于治疗经伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼治疗后进展或无法耐受的晚期胃肠道间质瘤患者。

体内效果：

• 在GIST T1移植瘤模型中，DCC-2618能够抑制KIT磷酸化并有效阻断肿瘤生长。
• 周期性给药可显著减缓肿瘤生长速度。

总结

DCC-2618是一种非常有潜力的靶向抗癌药物，特别是在治疗胃肠道间质瘤方面表现出良好的临床前和临床疗效。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  瑞普替尼 在 盐酸 、 水 作用下， 生成 Ripretinib HCl
  参考文献：
  名称：

  抗肿瘤药物 Ripretinib 的新型多组分固体形式：构象在决定溶解度和光稳定性中的作用

  摘要：

  瑞普替尼（RIP）是一种治疗胃肠道间质瘤的药物，其水溶性和生物利用度都很差，并且在阳光下容易降解。为了克服药物的瓶颈，进行了盐筛选，产生了盐酸盐、乙酸盐、2,6-二羟基苯甲酸盐和阿魏酸盐，以及与甲酸的溶剂化物和意想不到的甲醇溶剂化物。新的多组分固体通过 PXRD、DSC、TGA、FT-IR 和 SC-XRD 进行了表征。在所有这些RIP多组分固体中，涉及脲NH基团和萘啶环羰基的N-H…O氢键中心对称二聚体与报道的多晶型物和溶剂化物一致。在 RIP 盐中，质子从酸转移到 RIP 的 N-甲基吡啶部分。尽管甲酸是比乙酸更强的酸，但 RIP-甲酸 (1:2) 会结晶为共晶（溶剂化物），而 RIP 醋酸盐水合物 (1:1:2:1) 会结晶为混合电离态。 RIP-2,6-二羟基苯甲酸酯以溶剂化物（或水合物）形式结晶，而RIP-阿魏酸盐形成无水相。 75% EtOH-水介质中的溶解度实验表明，HCl 盐的溶解度提高了

  DOI：

  10.1021/acs.cgd.4c00855
• 作为产物：
  描述：

  (6-chloro-4-(ethylamino)pyridin-3-yl)methanol 在 manganese(IV) oxide 、 aluminum oxide 、 potassium fluoride 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基乙酰胺 、 水 为溶剂， 反应 102.0h， 生成 瑞普替尼
  参考文献：
  名称：

  Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases

  摘要：

  这项发明涉及二氢萘啶和相关化合物；包括有效量二氢萘啶或相关化合物的组合物；以及治疗或预防增生性疾病的方法，包括给予有效量二氢萘啶或相关化合物。

  公开号：

  US08461179B1

文献信息

• [EN] DIHYDRONAPHTHYRIDINES AND RELATED COMPOUNDS USEFUL AS KINASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF PROLIFERATIVE DISEASES<br/>[FR] DIHYDRONAPHTYRIDINES ET COMPOSÉS APPARENTÉS UTILES COMME INHIBITEURS DE KINASES POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES PROLIFÉRATIVES
  申请人：FLYNN DANIEL L

  公开号：WO2013184119A1

  公开（公告）日：2013-12-12

  The invention relates to dihydronaphthyridines and related compounds; compositions comprising an effective amount of a dihydronaphthyridine or a related compound; and methods for treating or preventing proliferative diseases comprising the administration of an effective amount of a dihydronaphthyridine or a related compound. The present invention discloses the unexpected utility of compounds that inhibit cKIT kinase across a broad range of c-KIT mutations, including complex occurrences of primary mutations (KIT exon 9 or 11) and secondary KIT mutations (exons 13, 14, 17 and 18) that may arise in individual, refractory GIST patients. Also unexpected is the utility of compounds of the present invention to inhibit the problematic exon 17 D816V c-KIT mutation, for which there is currently no effective therapy.

  该发明涉及二氢萘啶并相关化合物；包含有效量二氢萘啶或相关化合物的组合物；以及治疗或预防增生性疾病的方法，包括给予有效量二氢萘啶或相关化合物。本发明揭示了抑制cKIT激酶的化合物在广泛范围内对c-KIT突变具有意想不到的功效，包括抑制原发性突变（KIT外显子9或11）和次级KIT突变（外显子13、14、17和18）的复杂发生，这些可能出现在个体、难治性GIST患者身上。同样令人意想不到的是本发明的化合物对抑制目前没有有效治疗的问题性外显子17 D816V c-KIT突变的功效。
• 一种瑞普替尼的合成方法
  申请人：成都伊诺达博医药科技有限公司

  公开号：CN114213411A

  公开（公告）日：2022-03-22

  本发明提供了一种合成瑞普替尼的新方法，以2‑溴‑4‑氟‑5‑硝基苯甲酸甲酯和4‑氨基‑6‑氯‑3‑吡啶甲醛为反应原料，通过取代反应、还原关环反应，进而与与苯胺、三光气和碘乙烷取代反应制得瑞普替尼。本发明反应原料易于获得，环境友好；反应过程操作简单，收率和纯度高，降低了生产成本，提高了瑞普替尼的品质，具有很好的推广应用价值。
• Amorphous kinase inhibitor formulations and methods of use thereof
  申请人：Deciphera Pharmaceuticals, LLC

  公开号：US11185535B2

  公开（公告）日：2021-11-30

  Provided herein is an amorphous compound represented by Formula (I): and compositions thereof, which are useful in the treatment of disorders related to the activity of the c-KIT and PDGFRα kinases, and oncogenic forms thereof.

  本文提供了由公式（I）表示的无定形化合物及其组合物，这些组合物在治疗与c-KIT和PDGFRα激酶及其致癌形式相关的疾病方面是有用的。
• Cyclopropane amides and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
  申请人：Flynn Daniel L.

  公开号：US08486951B2

  公开（公告）日：2013-07-16

  Compounds of the present invention find utility in the treatment of mammalian cancers and especially human cancers including, but not limited to, malignant melanomas, solid tumors, glioblastomas, ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, lung cancers, breast cancers, kidney cancers, hepatic cancers, cervical carcinomas, metastasis of primary tumor sites, myeloproliferative diseases, chronic myelogenous leukemia, leukemias, papillary thyroid carcinoma, non-small cell lung cancer, mesothelioma, hypereosinophilia syndrome, gastrointestinal stromal tumors, colonic cancers, ocular diseases characterized by hyperproliferation leading to blindness including various retinopathies, diabetic retinopathy, rheumatoid arthritis, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, mastocytosis, mast cell leukemia, and diseases caused by PDGFR-α kinase, PDGFR-β kinase, c-KIT kinase, cFMS kinase, c-MET kinase, and oncogenic forms, aberrant fusion proteins and polymorphs of any of the foregoing kinases.

  本发明的化合物在哺乳动物癌症治疗中具有实用性，特别是在人类癌症治疗中，包括但不限于恶性黑色素瘤、实体瘤、胶质母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、宫颈癌、原发肿瘤部位的转移、骨髓增生性疾病、慢性髓细胞白血病、白血病、乳头状甲状腺癌、非小细胞肺癌、间皮瘤、高嗜酸细胞综合症、胃肠间质瘤、结肠癌、眼部疾病，其特征为过度增殖导致失明，包括各种视网膜病变、糖尿病视网膜病变、类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肥大细胞增多症、肥大细胞白血病，以及由PDGFR-α激酶、PDGFR-β激酶、c-KIT激酶、cFMS激酶、c-MET激酶及其癌变形式、异常融合蛋白和任何上述激酶的多态所引起的疾病。
• DIHYDRONAPHTHYRIDINES AND RELATED COMPOUNDS USEFUL AS KINASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF PROLIFERATIVE DISEASES
  申请人：Deciphera Pharmaceuticals, Inc.

  公开号：US20140088075A1

  公开（公告）日：2014-03-27

  The invention relates to dihydronaphthyridines and related compounds; compositions comprising an effective amount of a dihydronaphthyridine or a related compound; and methods for treating or preventing proliferative diseases comprising the administration of an effective amount of a dihydronaphthyridine or a related compound.

  本发明涉及二氢萘啉和相关化合物；包含有效量的二氢萘啉或相关化合物的组合物；以及通过给予有效量的二氢萘啉或相关化合物来治疗或预防增生性疾病的方法。