EMD-1214063; 3-[1,6-二氢-1-[[3-[5-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-嘧啶基]苯基]甲基]-6-氧代-3-哒嗪基]苯腈 | 1100598-32-0

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 中文名称: EMD-1214063; 3-[1,6-二氢-1-[[3-[5-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-嘧啶基]苯基]甲基]-6-氧代-3-哒嗪基]苯腈
• 中文别名: 特泊替尼；EMD-1214063;3-[1,6-二氢-1-[[3-[5-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-嘧啶基]苯基]甲基]-6-氧代-3-哒嗪基]苯腈；Tepotinib(EMD 121463)
• 英文名称: tepotinib
• 英文别名: EMD 1214063；3-(1-{3-[5-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)-pyrimidin-2-yl]benzyl}-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)benzonitrile；(3-(1-(3-(5-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)pyrimidin-2-yl)benzyl)-1,6-dihydro-6-oxopyridazin-3-yl)benzonitrile)；MSC2156119；MSC2156119J；3-[1-[[3-[5-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]pyrimidin-2-yl]phenyl]methyl]-6-oxopyridazin-3-yl]benzonitrile
• CAS: 1100598-32-0
• 化学式: C₂₉H₂₈N₆O₂
• mdl: MFCD18452823
• 分子量: 492.58
• InChiKey: AHYMHWXQRWRBKT-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  626.5±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.25

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.4
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.28
• 拓扑面积：
  94.7
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

Tepotinib（EMD 1214063, MSC2156119）是一种有效的、选择性的c-Met抑制剂，其IC50值为4 nM。与IRAK4、TrkA、Axl、IRAK1和Mer相比，它对c-Met的选择性高出200倍以上。Tepotinib可诱导自噬。Phase 1。

体外研究

EMD 1214063抑制A549细胞中由HGF诱导的c-Met磷酸化，IC50值为6 nM。此外，该药物处理导致EBC-1细胞中的c-Met组成的磷酸化显著减少，其IC50值为9 nM。EMD 1214063有效阻断了c-Met酶的主要下游效应蛋白Grb2、Gab1、Sos、PLCγ和磷脂酰肌醇3激酶的磷酸化，在EBC-1、MKN-45和Hs746T细胞中，其IC50值范围为1到10 nM。EMD 1214063大大抑制了MKN-45细胞的活性，IC50值低于1 nM。用浓度为0.1 nM的EMD 1214063处理HGF诱导的NCI-H441细胞移行被部分抑制；而在100 nM至1 μM的浓度下，则几乎完全抑制了其活性。

体内研究

以10毫克/千克或更高剂量治疗，EMD 1214063能够导致Hs746T异种移植肿瘤中超过90%的c-Met磷酸化至少在72小时内被抑制。该药物还诱导了细胞周期蛋白D1的表达减少了50%以上，在接受100毫克/千克剂量处理后，这一作用能持续96小时以上。EMD 1214063还引起了短暂的p27感应和胱天蛋白酶-3裂解。每日给予15毫克/千克剂量的EMD 1214063能够诱导胃癌异种移植物Hs746T中c-Met扩增、过度表达，并以配体无关的方式激活，从而完全消除了肿瘤。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  EMD-1214063; 3-[1,6-二氢-1-[[3-[5-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-嘧啶基]苯基]甲基]-6-氧代-3-哒嗪基]苯腈 在 盐酸 作用下， 以 水 、 丙酮 为溶剂， 生成 3-(1-{3-[5-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)-pyrimidin-2-yl]benzyl}-6-oxo-1,6-dihydro-pyridazin-3-yl)benzonitrile hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  Pyrimidinyl Pyridazinone Derivatives

  摘要：

  根据权利要求1中选择的化合物是酪氨酸激酶抑制剂，特别是Met激酶的抑制剂，可用于治疗肿瘤等疾病。

  公开号：

  US20100197690A1
• 作为产物：
  描述：

  4-[2-(3-methoxycarbonylphenyl)pyrimidin-5-yloxymethyl]piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester 在 偶氮二甲酸二异丙酯 、 二异丁基氢化铝 、 三苯基膦 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 19.0h， 生成 EMD-1214063; 3-[1,6-二氢-1-[[3-[5-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-嘧啶基]苯基]甲基]-6-氧代-3-哒嗪基]苯腈
  参考文献：
  名称：

  [EN] COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS
  [FR] COMPOSÉS POUR LE TRAITEMENT D'INFECTIONS VIRALES

  摘要：

  公开号：

  WO2022063869A3

文献信息

• PYRIDAZINONE DERIVATIVES
  申请人：Stieber Frank

  公开号：US20110257181A1

  公开（公告）日：2011-10-20

  Compounds of the formula (I), in which Y, R 1 , R 2 , R 3 and R 3′ have the meanings indicated in claim 1 , are inhibitors of tyrosine kinases, in particular of Met kinase, and can be employed, inter alia, for the treatment of tumours.

  公式(I)中的化合物，其中Y、R1、R2、R3和R3'具有权利要求1中指出的含义，是酪氨酸激酶的抑制剂，特别是Met激酶的抑制剂，并且可以用于治疗肿瘤等。
• [EN] NOVEL POLYMORPHIC FORMS OF 3-(1-{3-[5-(1-METHYL-PIPERIDIN-4YLMETHOXY)-PYRIMIDIN-2-YL]-BENZYL}-6-OXO-1,6-DIHYDRO-PYRIDAZIN-3-YL)-BENZONITRILE HYDROCHLORIDE SALT AND PROCESSES OF MANUFACTURING THEREOF<br/>[FR] NOUVELLES FORMES POLYMORPHES DE SEL CHLORHYDRATE DE 3-(1-{3-[5-(1-MÉTHYL-PIPÉRIDIN-4YLMÉTHOXY)-PYRIMIDIN-2-YL]-BENZYL}-6-OXO-1,6-DIHYDRO-PYRIDAZIN-3-YL)-BENZONITRILE ET LEURS PROCÉDÉS DE FABRICATION
  申请人：MERCK PATENT GMBH

  公开号：WO2010078897A1

  公开（公告）日：2010-07-15

  The present invention relates to hydrochloride solvates of 3-(1-3-[5-(1-methyl-piperidin-4-ylmethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-6-oxo-1,6-dihydro-pyridazin-3-yl)-benzonitrile and crystalline modifications thereof. The present invention further relates to processes of manufacturing these crystalline modifications as well as their use in the treatment and/or prophylaxis of physiological and/or pathophysiological conditions, which are caused, mediated and/or propagated by the inhibition, regulation and/or modulation of signal transduction of kinases, in particular by the inhibition of tyrosine kinases, e.g. pathophysiological conditions such as cancer.

  本发明涉及3-(1-3-[5-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-苯甲腈的盐酸溶剂化合物及其结晶形态。本发明还涉及制备这些结晶形态的方法，以及它们在治疗和/或预防生理和/或病理条件中的用途，这些条件是由激酶信号传导的抑制、调节和/或调控引起、介导和/或传播的，特别是通过酪氨酸激酶的抑制，例如癌症等病理条件。
• Combination Products with Tyrosine Kinase Inhibitors and their Use
  申请人：Novartis AG

  公开号：US20180098995A1

  公开（公告）日：2018-04-12

  The present invention relates to pharmaceutical products comprising a combination of (i) a MET inhibitor and (ii) an EGFR inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, respectively, or a prodrug thereof, which are jointly active in the treatment of proliferative diseases, corresponding pharmaceutical formulations, uses, methods, processes, commercial packages and related invention embodiments.

  本发明涉及一种药物产品，该药物产品包含组合物(i) MET抑制剂和(ii) EGFR抑制剂，或其药学上可接受的盐，或其前药，它们在治疗增生性疾病中具有联合作用，相应的药物制剂、用途、方法、过程、商业包装和相关发明实施例。
• PYRIMIDINYL PYRIDAZINONE DERIVATIVES
  申请人：MERCK PATENT GMBH

  公开号：US20150133452A1

  公开（公告）日：2015-05-14

  Compounds selected from the group according to claim 1 are inhibitors of tyrosine kinases, in particular of Met kinase, and can be employed, inter alia, for the treatment of tumours.

  根据权利要求1所述的组合物被选择为酪氨酸激酶的抑制剂，特别是Met激酶的抑制剂，并可用于治疗肿瘤等疾病。
• [DE] PYRIMIDINYL-PYRIDAZINONDERIVATE<br/>[EN] PYRIMIDINYL PYRIDAZINONE DERIVATES<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PYRIMIDINYLPYRIDAZINONE
  申请人：MERCK PATENT GMBH

  公开号：WO2009007074A1

  公开（公告）日：2009-01-15

  Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe gemäß Anspruch 1 sind Inhibitoren der Tyrosinkinasen, insbesondere der Met-Kinase und können u.a. zur Behandlung von Tumoren eingesetzt werden.

  根据权利要求1中选择的连接物是酪氨酸激酶抑制剂，特别是Met激酶抑制剂，可用于治疗肿瘤等疾病。