醋酸奥曲肽 | 83150-76-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 多肽
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 醋酸奥曲肽
• 中文别名: [R-(R^^,R^^)]-D-苯丙酰-L-半胱氨酰-L-苯丙酰-D-色胺酰-L-赖氨酰-1-苏氨酰-N-[2-羟基-1-(羟基甲基)丙基]-L-苏氨酰胺环(2→7)二硫化物；奥曲肽醋酸盐；奥曲肽 （Ambrilia Biopharma）
• 英文名称: octreotide
• 英文别名: SMS 201-995；D-Phe-c[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr(ol)；sandostatin；octreotide acetate；OCT；(4R,7S,10S,13R,16S,19R)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2R)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-N-[(2R,3R)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1R)-1-hydroxyethyl]-13-(1H-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxamide
• CAS: 83150-76-9
• 化学式: C₄₉H₆₆N₁₀O₁₀S₂
• 分子量: 1019.26
• InChiKey: DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N

物化性质

• 熔点：
  >140°C (dec.)
• 沸点：
  1447.2±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.39±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于乙酸、DMSO和甲醇

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1
• 重原子数：
  71
• 可旋转键数：
  17
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.45
• 拓扑面积：
  383
• 氢给体数：
  13
• 氢受体数：
  14

ADMET

代谢

奥曲肽在肝脏中被大量代谢。

Octreotide has been reported to be heavily metabolized in the liver.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

轻微的、短暂的、无症状的血清转氨酶水平升高发生在接受奥曲肽治疗的小部分患者中，有些人转氨酶水平升高持续存在，并随着时间的推移而恶化，可能需要停药。此外，已经描述了几例急性、临床上明显的肝损伤，可归因于奥曲肽。发病通常在开始治疗后的1到6个月内，并且随着剂量较高，损伤可能更频繁。与奥曲肽治疗相关的肝损伤大多数是无症状和非黄疸的，以血清ALT和AST显著升高为特征，血清碱性磷酸酶、GGT和胆红素正常或接近正常。然而，在某些情况下，尤其是再次挑战时，会出现黄疸。尚无急性肝衰竭或消失性胆管综合征与奥曲肽相关的实例，且损伤的特征是停止注射或输注后迅速改善。在连续输注高剂量奥曲肽治疗的新生儿和婴儿中，有几例报告显示，停止治疗后转氨酶显著升高并迅速改善。 奥曲肽引起胆囊收缩力和胆汁分泌的抑制，长期治疗与胆结石形成的高发生率相关。在前瞻性研究中，接受维持奥曲肽治疗的肢端肥大症患者中，有25%至65%的患者通过超声检查发现胆结石，其中一部分患者发展为有症状的胆石症，需要住院和胆囊切除术。即使在胆囊切除术后，胆总管和肝内胆管中也可能形成胆固醇结石，导致症状、败血症发作和需要部分肝切除。熊去氧胆酸治疗似乎并不能预防奥曲肽治疗期间的胆结石形成，尽管可能有帮助。奥曲肽还与急性胰腺炎有关，这可能是由于其抑制胃肠激素释放的作用，尽管其他病例可能是由于胆结石通过和胰腺导管阻塞的继发结果。 可能性评分：C（可能是临床上明显肝损伤的原因）。

Mild, transient, asymptomatic elevations in serum aminotransferase levels occur in a small proportion of patients receiving octreotide, and in some individuals the elevations are persistent and worsen over time and may require drug discontinuation. In addition, several instances of acute, clinically apparent liver injury attributable to octreotide have been described. The onset is generally within 1 to 6 months of starting therapy and injury may be more frequent with higher doses. Most cases of liver injury associated with octreotide therapy have been asymptomatic and anicteric, and marked by prominent elevations in serum ALT and AST with normal or near normal serum alkaline phosphatase, GGT and bilirubin. In some instances, however, jaundice has arisen, particularly with rechallenge. There have been no instances of acute liver failure or vanishing bile duct syndrome associated with octreotide, and a characteristic feature of the injury is the rapidity of improvement upon stopping the injections or infusions. Several instances of marked aminotransferase elevations with rapid improvements on stopping have been reported in newborns and infants with congenital hyperinsulinemia who were treated with continuous infusions of high doses of octreotide. Octreotide causes inhibition of gall bladder contractility and decrease in bile secretion, and long term therapy is associated with a high rate of cholesterol gallstone formation. In prospective studies, between 25% and 65% of patients with acromegaly treated with maintenance octreotide developed gallstones detected by ultrasonography and a proportion developed symptomatic cholelithiasis requiring hospitalization and cholecystectomy. Even after cholecystectomy, cholesterol stones may form in the common bile duct and intrahepatic ducts causing symptoms, episodes of sepsis and need for partial hepatic resection. Therapy with ursodiol does not appear to prevent gallstone formation during octreotide therapy, although it may help. Octreotide has also been associated with acute pancreatitis, which may be due to its inhibitory effect on gastrointestinal hormone release, although other cases may be secondary to passage of gall bladder stones and pancreatic duct obstruction. Likelihood score: C (probable cause of clinically apparent liver injury).

来源:LiverTox

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间使用总结：奥曲肽进入母乳的情况尚未进行研究。然而，由于其分子量高达1019道尔顿，它很可能不易被排入母乳中。它口服吸收不良，已经通过注射直接安全地给予婴儿，因此不太可能对哺乳婴儿产生不利影响。至少有3名婴儿成功母乳喂养，没有报告不良反应。在获得更多数据之前，应谨慎在哺乳母亲中使用奥曲肽，并密切监测婴儿，特别是如果婴儿年龄在2个月以下。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：一名孕妇在怀孕期间和产后使用奥曲肽治疗肢端肥大症（剂量未说明）。她母乳喂养了4个月的婴儿，婴儿未发现明显问题。 一名患有肢端肥大症的女性在产后每6周注射一次长效奥曲肽（善龙；剂量未说明）的同时进行母乳喂养。产后6个月，注射频率增加到每4周一次。她母乳喂养了12个月的婴儿。在孩子5岁时，发育正常。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：一名患有肢端肥大症的孕妇在孕12周开始每月使用长效奥曲肽10毫克。分娩后，她母乳喂养孩子直到产后6周，当时她需要将奥曲肽LAR增加到每月20毫克。她继续在奥曲肽治疗下成功地进行母乳喂养。

◉ Summary of Use during Lactation:The excretion of octreotide into breastmilk has not been studied. However, because it has a high molecular weight of 1019 daltons it is likely to be poorly excreted into breastmilk. It is poorly absorbed orally and has been safely administered directly to infants by injection, so it is unlikely to adversely affect the breastfed infant. At least 3 infants have been successfully breastfed with no adverse effects reported. Until more data are available, octreotide should be used in nursing mothers with careful infant monitoring, especially if the infant is under 2 months of age. ◉ Effects in Breastfed Infants:One mother was treated for acromegaly during pregnancy and postpartum with octreotide (dose not stated). She breastfed (extent not stated) her infant for 4 months with no apparent problems noted in the infant. A woman with acromegaly took long-acting octreotide (Sandostatin LAR; dose not stated) every 6 weeks postpartum while breastfeeding. At 6 months postpartum, the frequency of the injections was increased to every 4 weeks. She breastfed her infant (extent not stated) for 12 months. At age 5 years the child had developed normally. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:A pregnant woman with acromegaly started long-acting octreotide 10 mg monthly at 12 weeks gestation. After delivery, she breastfed her until 6 weeks postpartum when she required an increase in octreotide LAR to 20 mg monthly. She continued to breastfeed successfully on octreotide.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 蛋白质结合

大约65%的剂量在血浆中与脂蛋白和清蛋白结合。

Approximately 65% of the dose is bound in the plasma to lipoproteins and albumin.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

皮下给药后，奥曲肽在给药后完全吸收。口服缓释胶囊给药后，峰值浓度比皮下给药低33%。口服给药后Cmax在1.67-2.5小时达到，而皮下给药只需30分钟。对于肢端肥大症患者，每天两次20mg的峰值浓度为2.5 mg/nL，而每天两次40mg的峰值浓度为5.30 ng/mL。AUC（药时曲线下面积）随剂量成比例增加，与给药途径无关。

After a subcutaneous dose, octreotide is absorbed completely upon administration. After the administration of an oral delayed-release capsule, peak concentrations were found to be 33% lower than after subcutaneous administration. The Cmax was attained at 1.67–2.5 hours after oral administration versus 30 minutes for the subcutaneous route. At 20 mg twice a day in patients with acromegaly, peak concentration was 2.5 mg/nL versus 5.30 ng/mL at 40 mg twice a day. AUC increases in proportion with the dose, regardless of the route.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

大约32%的口服奥曲肽剂量通过尿液排出，30-40%通过肝脏进入粪便排出。在尿液中可以找到大约11%的未改变的原型药物，而粪便中可以回收2%的未改变的原型药物。

About 32% of an oral octreotide dose is excreted into the urine and 30-40% is excreted by the liver into the feces.. About 11% of the unchanged parent drug is found in the urine, and 2% of the unchanged parent drug can be recovered in the feces.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

在一项药代动力学研究中，健康志愿者的分布容积为13.6升。另一项药代动力学研究发现，在健康志愿者中，静脉给药后的分布容积范围为18.1-30.4升。

In a pharmacokinetic study, the volume of distribution was 13.6 L in healthy volunteers. One pharmacokinetic study revealed a volume of distribution ranging from 18.1-30.4L after intravenous administration in healthy volunteers.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

奥曲肽的总体清除率为7-10 L/h。一项药代动力学研究显示总体清除率为11.4 L/h。

The total body clearance of octreotide is 7-10 L/h. One pharmacokinetic study revealed a total body clearance of 11.4 L/h.

来源:DrugBank

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• 海关编码：
  3004909090

制备方法与用途

多肽类药物

诺华的善宁（醋酸奥曲肽）是一种人工合成的天然生长抑素八肽衍生物，保留了与生长抑素类似的药理作用，并且作用持久。其适应症包括肢端肥大症；缓解与功能性胃肠胰内分泌瘤有关的症状和体征；并对具有类癌综合征表现的类癌肿瘤、VIP瘤、胰高糖素瘤有效。此外，醋酸奥曲肽对胃泌素瘤/Zollinger-Ellison 综合征（通常与质子泵抑制剂或H2受体阻断剂联用）、胰岛素瘤（术前预防低血糖症和维持正常血糖）及生长激素释放因子瘤的有效率约为50%。

2011年，诺华的善宁全球销售额为14亿美元。在中国市场，该药物于1999年由诺华开始进口销售，同年印度太阳药业有限公司也开始进口销售。国产产品上市的企业已超过20家。2011年，在国内16个重点城市样本医院中，醋酸奥曲肽的用药金额达到1.83亿元人民币，其中诺华占据52.77%。

适应症

醋酸奥曲肽为国家医保乙类药品，是一种人工合成的天然生长抑素八肽衍生物。相较于天然生长抑素，其半衰期明显延长且有相同的药理作用，包括抑制生长激素功能、抑制胃酸、胰酶、胰高血糖素和胰岛素的分泌、减少内脏血流量以及降低胃肠道运动等。

1. 控制手术治疗或放射治疗不能充分控制病情的肢端肥大症患者的症状，并降低患者生长激素（GH）和胰岛素样生长因子-1 (IGF-1) 的血浆水平。善宁也可用于治疗不愿或无法进行手术的肢端肥大症患者，或在放射治疗尚未生效期间的间歇期患者。
2. 缓解与功能性胃肠胰腺（GEP）内分泌肿瘤相关的症状，如具有类癌综合征表现的类癌瘤。善宁不是抗癌药，不能治愈这些疾病。
3. 预防胰腺手术后的并发症。
4. 用于肝硬化患者胃-食管静脉曲张所致出血的紧急治疗、止血和预防再出血。

化学性质

[α]D20^−42° (C=0.5，95%乙酸)。

用途

作用类似于天然内源性生长抑素，但效力更强且持续时间更长。适用于缓解由胃、肠、胰内分泌系统肿瘤或类癌肿瘤产生的症状，并能有效抑制生长激素的分泌以及胃肠道、胰腺等部位多肽的分泌。

生产方法

首先将化合物(I)氢化并脱去苄基保护基，然后在二甲基甲酰胺中与(II)偶合得到化合物(Ⅲ)。接着对化合物(Ⅲ)进行类似处理以获得(V)，然后将其转化为(Ⅵ)。同时，通过偶合(Ⅶ)和(Ⅷ)得到(Ⅸ)，再脱去叔丁基保护基后与其反应生成(X)。最后，通过与三氟乙酸、苯甲硫醚及三(三氟乙酸)硼、三氟乙酸的连续反应，并利用空气氧化环合的方法最终获得奥曲肽。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  醋酸奥曲肽 在 1-((4-(氟-18F)苯甲酰基)氧基)-2,5-吡咯烷二酮 作用下， 以 水 为溶剂， 生成
  参考文献：
  名称：

  Panico, M.; Lang, L.; Sassaman, M. B., Journal of labelled compounds and radiopharmaceuticals, 2001, vol. 44, p. S922 - S924

  摘要：

  DOI：
• 作为产物：
  描述：

  在 氨 、 双氧水 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 醋酸奥曲肽
  参考文献：
  名称：

  [使用过氧化氢封闭肽中的二硫键]。

  摘要：

  在15种不同长度和结构的肽中研究了过氧化氢在二硫键形成中的应用。显示过氧化氢对肽硫醇的氧化在温和的条件下进行，没有明显的Trp，Tyr和Met残留副反应。相应的环状二硫化物的收率很高，并且大大超过了其他氧化剂（尤其是碘）的收率。已经确定，当大规模合成催产素和奥曲肽（最多10克）时，在有机介质中使用过氧化氢也能提供足够高的收率。该论文的英文版：Russian Journal of Bioorganic Chemistry，2004年，第1卷。30号 2; 另请参见http://www.maik.ru。

  DOI：

  10.1023/b:rubi.0000023093.05123.31

文献信息

• オクトレオチドの製造法
  申请人：積水メディカル株式会社

  公开号：JP2016065050A

  公开（公告）日：2016-04-28

  【課題】液相合成法における、高収率で高純度のオクトレオチドを製造する方法の提供。【解決手段】式（３）で表わされるアセタール化合物又はその塩を中間体として用いて、アミノ保護基であるＲ１ａを脱離させ、保護アミノ酸との縮合反応をと保護基の脱離とを繰り返し、更に酸化反応を行ってオクトレオチド又はその塩を製造する方法。【選択図】なし

  在液相合成法中，提供一种制备高收率高纯度八肽的方法。使用表示为式（3）的缩醛化合物或其盐作为中间体，去除氨基保护基R1a，进行与保护氨基酸的缩合反应和保护基的去除，重复这一过程，然后进行氧化反应以制备八肽或其盐的方法。【选择图】无
• 无铜催化点击化学模块分子及其在药剂中的 应用
  申请人：中国药科大学

  公开号：CN106478718B

  公开（公告）日：2018-07-31

  本发明涉及化学与制剂领域。具体涉及无铜催化点击反应模块分子的制备以及其在药物递送载体的构建和表面多功能修饰中的应用。本发明首先将环辛炔衍生物和脂质体基质通过薄膜分散法形成稳定的脂质体；再利用物理作用高效荷载基因治疗药物或化疗药物，进而形成稳定的药物脂质体；最后，通过无铜催化的点击化学反应，将具有不同功能的叠氮化衍生物按要求，通过化学键的形成修饰到药物脂质体表面。此方法避免了重金属铜离子的毒性，克服了有铜催化带来的DNA降解、蛋白质变性等缺点。在保证高效稳定载药的同时，获得安全、稳定、高效的多功能药物递送系统的构建。
• Tumor targeted delivery of octreotide-periplogenin conjugate: Synthesis, in vitro and in vivo evaluation
  作者：Hui-Yun Zhang、Wen-Qian Xu、Yuan-Wen Wang、Emmanuel Omari-Siaw、Yan Wang、Yuan-yuan Zheng、Xia Cao、Shan-Shan Tong、Jiang-nan Yu、Xi-ming Xu

  DOI：10.1016/j.ijpharm.2016.02.024

  日期：2016.4

  glycosides possessing strong antitumor activity in vitro have still not passed phase I clinical trials, mostly due to poor tumor selectivity and systemic toxicity. To overcome this drawback, we designed octreotide-periplogenin (OCT-PPG) conjugate by coupling PPG-succinate to the amino-terminal end of octreotide. In comparison with free PPG, the conjugate exhibited significantly stronger cytotoxicity on

  Periplogenin（PPG）是一种由皮质骨膜制成的强心苷，具有与蟾蜍灵类似的结构，已被发现可诱导许多肿瘤细胞凋亡。但是，许多在体外具有强抗肿瘤活性的强心苷仍未通过I期临床试验，这主要是由于不良的肿瘤选择性和全身毒性所致。为克服此缺点，我们通过将PPG-琥珀酸酯偶联至奥曲肽的氨基末端，设计了奥曲肽-periplogenin（OCT-PPG）缀合物。与游离PPG相比，缀合物对HepG2细胞表现出明显更强的细胞毒性（SSTRs过表达），但对L-02细胞的毒性却小得多。向H22荷瘤小鼠静脉注射OCT-PPG偶联物后，其在肿瘤中的总蓄积比游离PPG高2.3倍，但分别为0.71和0。在心脏和肝脏中分别降低了84倍，这表明生长抑素介导的PPG靶向递送到肿瘤组织中，并减少了在心脏和肝脏中的分布。在小鼠中使用H22肿瘤模型进行的体内研究证实了该结合物的显着治疗效果。这些结果表明，OCT-PPG偶联物可
• <i>N</i> -Phenyl-<i>N</i> -aceto-vinylsulfonamides as Efficient and Chemoselective Handles for N-Terminal Modification of Peptides and Proteins
  作者：Rong Huang、Zhihong Li、Peiling Ren、Wenzhang Chen、Yuanyuan Kuang、Jiakang Chen、Yuexiong Zhan、Hongli Chen、Biao Jiang

  DOI：10.1002/ejoc.201701715

  日期：2018.2.14

  improved efficiency. N-Phenyl-N-aceto-vinylsulfonamide exhibits higher reactivity and has emerged as an efficient reagent that has the ability to realize the selective modification of peptides and proteins at the N-terminus via aza-Michael addition. We showed that, after conjugation of peptides and proteins with the reagent containing a bioorthogonal functional group, the derivatives could be further

  合成并筛选了许多乙烯基磺酰胺，以鉴定可用于在生物 pH 值和室温下以更高的效率修饰奥曲肽的试剂。N-Phenyl-N-aceto-vinylsulfonamide 表现出更高的反应性，并已成为一种有效的试剂，能够通过 aza-Michael 加成在 N 端实现肽和蛋白质的选择性修饰。我们表明，在肽和蛋白质与含有生物正交官能团的试剂缀合后，衍生物可以通过功能进一步标记，包括荧光标签、修饰药物和聚乙二醇 (PEG) 聚合物，而无需事先处理。生长抑素、溶菌酶和 RNaseA 在 N 端进行了选择性修饰，说明了该方法的应用。
• Process for the formation of disulfide bonds in cyclic peptides
  申请人：Cappelletti Silvana

  公开号：US20050239695A1

  公开（公告）日：2005-10-27

  A non-oxidative process is described for the formation of an intramolecular disulfide bond in precursors of the peptide or peptidomimetic type; said process comprises the preparation of a linear intermediate containing an —SH group in the S-sulfonate form and a second —SH group which is obtainable in the free form by means of acid treatment.

  描述了一种非氧化过程，用于在肽或类肽前体中形成分子内二硫键；所述过程包括制备一种线性中间体，其中包含以S-磺酸盐形式存在的一个—SH基团和通过酸处理获得自由形式的第二个—SH基团。