3-氯-n-((s)-1-(2-(二甲基氨基)乙酰氨基)-3-(4-(8-((s)-1-羟基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)丙烷-2-基)-4-异丙氧基苯甲酰胺 | 1088965-37-0

• 物质功能分类: 医药中间体 - 杂环化合物 - 吡啶类化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 3-氯-n-((s)-1-(2-(二甲基氨基)乙酰氨基)-3-(4-(8-((s)-1-羟基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)丙烷-2-基)-4-异丙氧基苯甲酰胺
• 中文别名: 3-氯-N-{(1S)-2-[(N,N-二甲基甘氨酰)氨基]-1-[(4-{8-[(1S)-1-羟基乙基]咪唑并[1,2-A]吡啶-2-基}苯基)甲基]乙基}-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺；3-氯-N-{(1S)-2-[(N,N-二甲基甘氨酰)氨基]-1-[(4-{8-[(1S)-1-羟基乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}苯基)甲基]乙基}-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
• 英文名称: GSK 923295
• 英文别名: 3-Chloro-N-((S)-1-(2-(dimethylamino)acetamido)-3-(4-(8-((S)-1-hydroxyethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)phenyl)propan-2-yl)-4-isopropoxybenzamide；3-chloro-N-[(2S)-1-[[2-(dimethylamino)acetyl]amino]-3-[4-[8-[(1S)-1-hydroxyethyl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]phenyl]propan-2-yl]-4-propan-2-yloxybenzamide
• CAS: 1088965-37-0
• 化学式: C₃₂H₃₈ClN₅O₄
• 分子量: 592.138
• InChiKey: WHMXDBPHBVLYRC-OFVILXPXSA-N

物化性质

• 熔点：
  197-198℃
• 密度：
  1.25
• 溶解度：
  氯仿（微溶）、DMSO（微溶）、甲醇（微溶、超声处理）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5
• 重原子数：
  42
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.34
• 拓扑面积：
  108
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

GSK923295 是一种一级特异性变构抑制剂，针对CENP-E驱动蛋白ATPase。其Ki值为3.2 nM，并对突变型I182和T183的作用效果稍弱。该化合物可诱导有丝分裂后细胞凋亡。GSK923295 的临床阶段为一期。

靶点

Target	Value
CENP-E (Cell-free assay)	3.2 nM(Ki)

体外研究

GSK923295 是第一个有效的、选择性有丝分裂驱动蛋白着丝粒相关蛋白-E(CENP-E)抑制剂。它与ATP和微管(MT)非竞争性地抑制CENP-E MT刺激的ATPase活性，Ki值为3.2 nM，并比其他驱动蛋白更具选择性。GSK923295 抑制无机磷的释放，稳定CENP-E马达域与微管相互作用，降低ATP促进的CENP-E从MT（koff, MT）的分解率，超过50倍。

该化合物导致中期染色体排列失败，诱导有丝分裂停滞。在237种肿瘤细胞系中，GSK923295 有效抑制肿瘤细胞生长，平均GI50为253 nM，中位数GI50为32 nM。当MEK/ERK信号也受抑制时，GSK923295 更加有效地抑制肿瘤细胞生长。

体内研究

在处理肿瘤后，GSK923295 显著增加核分裂和游离的凋亡小体的比例，并表现出剂量依赖性。以125 mg/kg 的剂量处理Colo205移植瘤时，该化合物展现出强大的抗肿瘤活性，同样存在剂量依赖性。

此外，在实体瘤模型中，包括尤因肉瘤、杆状瘤和横纹肌肉瘤的移植瘤，GSK923295 均表现出显著的抗肿瘤活性。这在小儿癌症治疗中可能是一个有价值的靶点。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  1,1-dimethylethyl [(1S)-2-(4-bromophenyl)-1-(hydroxymethyl)ethyl]carbamate 在 盐酸 、 bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride 、 dipotassium hydrogenphosphate 、 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 偶氮二甲酸二异丙酯 、 碳酸氢钠 、 一水合肼 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三苯基膦 作用下， 以 四氢呋喃 、 2-甲基四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 甲基叔丁基醚 、 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 30.0h， 生成 3-氯-n-((s)-1-(2-(二甲基氨基)乙酰氨基)-3-(4-(8-((s)-1-羟基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)丙烷-2-基)-4-异丙氧基苯甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  发现和开发新型CENP-E抑制剂GSK923295A的高效，可扩展且鲁棒的路线

  摘要：

  CENP-E抑制剂3-chloro- N -{（1 S）-2-[（N，N-二甲基甘氨酰）氨基] -1-[（4- {8- [描述了（1S）-1-羟乙基]咪唑并[1,2 - a ]吡啶-2-基}苯基）甲基]乙基} -4-[[1-甲基乙基）氧基]苯甲酰胺（GSK923295A）。通往GSK923295A的现有途径昂贵，不稳固，使用过的非理想试剂，并且始终难以提供临床研究所需的API。新的综合从容易获得的l开始-苯丙氨醇，使用关键的Friedel-Crafts酰化反应以及选择性的酰化化学反应平稳地转化为GSK923295A。GSK923295A的下游化学反应产量高且稳定，并且首先在千克规模上证明了所产生的过程，随后在成功制备了55千克的中试工厂中进行了证明。生成的过程简单，使用较便宜的原料，更绿色，因为它避免了使用铝，锡和溴化化学试剂，并且无需进行色谱纯化。还讨论了路线衍生的杂质，如何明确地准备它

  DOI：

  10.1021/op100186c

文献信息

• Certain Chemical Entities, Compositions, and Methods
  申请人：Qian Xiangping

  公开号：US20090312365A1

  公开（公告）日：2009-12-17

  Compounds useful for treating cellular proliferative diseases and disorders by modulating the activity of one or more mitotic kinesins are disclosed.

  本发明涉及一种通过调节一个或多个有丝分裂动力蛋白的活性来治疗细胞增殖性疾病和障碍的化合物。
• MITOTIC KINESIN INHIBITORS FOR USE IN THE TREATMETNOF PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION
  申请人：Cytokinetics, Inc.

  公开号：EP2582682B1

  公开（公告）日：2015-01-14
• US8207340B2
  申请人：——

  公开号：US8207340B2

  公开（公告）日：2012-06-26
• [EN] NOVEL COMBINATIONS<br/>[FR] NOUVELLES COMBINAISONS
  申请人：CYTOKINETICS INC

  公开号：WO2011031308A1

  公开（公告）日：2011-03-17

  Provided are pharmaceutical combinations that may be useful as cancer treatments. Also provided are methods relating to a cancer treatment that includes administering a CENP-E inhibitor and at least one additional compound to a human suffering from cancer.
• Discovery and Development of an Efficient, Scalable, and Robust Route to the Novel CENP-E Inhibitor GSK923295A
  作者：Richard Bellingham、A. Mark Buswell、Bernie M. Choudary、Andrew H. Gordon、Steve O. Moore、Matthew Peterson、Mike Sasse、Amin Shamji、Michael W. J. Urquhart

  DOI：10.1021/op100186c

  日期：2010.9.17

  manufacturing route to the CENP-E inhibitor 3-chloro-N-(1S)-2-[(N,N-dimethylglycyl)amino]-1-[(4-8-[(1S)-1-hydroxyethyl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl}phenyl)methyl]ethyl}−4-[(1-methylethyl)oxy]benzamide (GSK923295A) is described. The existing route to GSK923295A was expensive, nonrobust, used nonideal reagents, and consistently struggled to deliver the API needed for clinical studies. The new synthesis commences

  CENP-E抑制剂3-chloro- N -（1 S）-2-[（N，N-二甲基甘氨酰）氨基] -1-[（4- 8- [描述了（1S）-1-羟乙基]咪唑并[1,2 - a ]吡啶-2-基}苯基）甲基]乙基} -4-[[1-甲基乙基）氧基]苯甲酰胺（GSK923295A）。通往GSK923295A的现有途径昂贵，不稳固，使用过的非理想试剂，并且始终难以提供临床研究所需的API。新的综合从容易获得的l开始-苯丙氨醇，使用关键的Friedel-Crafts酰化反应以及选择性的酰化化学反应平稳地转化为GSK923295A。GSK923295A的下游化学反应产量高且稳定，并且首先在千克规模上证明了所产生的过程，随后在成功制备了55千克的中试工厂中进行了证明。生成的过程简单，使用较便宜的原料，更绿色，因为它避免了使用铝，锡和溴化化学试剂，并且无需进行色谱纯化。还讨论了路线衍生的杂质，如何明确地准备它