4'-O-demethyl-4β-(4''-nitroanilino)-4-desoxypodophyllotoxin | 127882-73-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 木脂素、新木脂素和相关化合物 - 木脂素内酯
• 英文名称: 4'-O-demethyl-4β-(4''-nitroanilino)-4-desoxypodophyllotoxin
• 英文别名: GL-331；(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5-(4-nitroanilino)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5H-[2]benzofuro[5,6-f][1,3]benzodioxol-8-one
• CAS: 127882-73-9
• 化学式: C₂₇H₂₄N₂O₉
• 分子量: 520.496
• InChiKey: DLROLUIVVKTFPW-LVEBQJTPSA-N

物化性质

• 熔点：
  206-207 °C(Solv: ethyl acetate (141-78-6))
• 沸点：
  751.5±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.459±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.9
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  141
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  10

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4'-O-demethyl-4β-(4''-nitroanilino)-4-desoxypodophyllotoxin 在 palladium on activated charcoal 氢气 作用下， 以 乙酸乙酯 为溶剂， 生成 (5R,5aR,8aS,9S)-9-[(4-氨基苯基)氨基]-5-(4-羟基-3,5-二甲氧苯基)-5,8,8a,9-四氢呋喃并[3',4':6,7]萘并[2,3-d][1,3]二噁唑-6(5aH)-酮盐酸(1:1)
  参考文献：
  名称：

  抗肿瘤药。第227部分：对新型4'-O-去甲基-表鬼臼毒素作为靶向拓扑异构酶II的抗肿瘤药物的研究。

  摘要：

  合成并评估了八种新颖的表鬼臼毒素衍生物（6-13），这些衍生物旨在克服耐药性并增强对拓扑异构酶II的抑制作用。与原型分子依托泊苷（1）相比，这些化合物中的两种（7和8）显示出更好的临床前活性，包括细胞生长抑制，细胞杀伤和体外拓扑异构酶II抑制。他们还保留了目前正在临床评估中的表鬼臼毒素衍生物GL-331（4）的优异抗药性。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2004.03.067
• 作为产物：
  描述：

  鬼臼毒素 在 氢溴酸 、 四丁基碘化铵 、 三乙胺 、 barium carbonate 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醚 、 二氯甲烷 、 水 、 丙酮 为溶剂， 反应 56.25h， 生成 4'-O-demethyl-4β-(4''-nitroanilino)-4-desoxypodophyllotoxin
  参考文献：
  名称：

  4β-苯胺基-4'-去甲基表鬼臼毒素的有效方法：NPF和W-68的合成

  摘要：

  通过在4-溴表鬼臼毒素的置换反应中使用Bu 4 N + T，获得了具有明显立体选择性和提高产量的4β取代鬼臼毒素同类物。通过这种方法可以高收率制备DNA拓扑异构酶II抑制剂NPF和W-68。

  DOI：

  10.1016/0040-4039(96)00546-1

文献信息

• Synthesis of succinic acid 12α-deoxoartemisinyl ester 4′-O-demethyl-4β-(4″-nitroanilino)-4-desoxypodophyllotoxin
  作者：Yonghong Yuan、Dongzhi Wei、Yanhua Lu、Yuling Dou

  DOI：10.1007/s10600-007-0185-z

  日期：2007.9

  The succinic acid 12α-deoxoartemisinyl ester 4′-O-demethyl-4-β-(4″-nitroanilino)-4-desoxypodophyllotoxin was synthesized for the first time.

  首次合成了琥珀酸12α-脱氧青蒿酯4′-O-去甲基-4-β-(4″-硝基苯胺基)-4-脱氧鬼臼毒素。
• Identification of Novel 4′-O-Demethyl-epipodophyllotoxin Derivatives as Antitumor Agents Targeting Topoisomerase II
  作者：Wenli Xi、Hua Sun、Kenneth F. Bastow、Zhiyan Xiao、Kuo-Hsiung Lee

  DOI：10.3390/molecules27155029

  日期：——

  compounds (11, 18, 27 and 28) induced protein-linked DNA break (PLDB) levels higher than those of GL-331 (6) and 2, and are assumed to be topoisomerase II (topo II) poisons more potent than 6 and 2. Compound 28, a potent topo II poison highly effective against KBvin cells, was further evaluated with a panel of tumor cells and was most active against HepG2. This compound also exhibited apparent in vivo

  4'- O-去甲基表鬼臼毒素（DMEP）的C4变异是优化该类化合物抗肿瘤谱的有效方法。因此，合成了两个系列的新型 DMEP 衍生物，正如预期的那样，这些衍生物的抗肿瘤谱随不同的 C4 取代基而变化。值得注意的是，大多数化合物显示出对依托泊苷 (2) 抗性 KBvin 细胞的显着抑制作用。其中四种化合物（11、18、27和28） 诱导的蛋白质连接 DNA 断裂 (PLDB) 水平高于 GL-331 ( 6 ) 和2，并被认为是拓扑异构酶 II (topo II) 的毒性更强大于6和2. 化合物28是一种对 KBvin 细胞非常有效的强效拓扑 II 毒物，用一组肿瘤细胞进一步评估，对 HepG2 最有效。该化合物还在肝癌 22 (H22) 小鼠模型中表现出明显的体内抗肿瘤功效。结果表明，DMEP 的 C4 衍生是鉴定具有优化抗肿瘤谱的强效拓扑 II 抑制剂的可行方法。
• Method of using a COX-2 inhibitor and a topoisomerase II inhibitor as a combination therapy in the treatment of neoplasia
  申请人：Pharmacia Corporation

  公开号：US20030225150A1

  公开（公告）日：2003-12-04

  The present invention provides compositions and methods to treat, prevent or inhibit a neoplasia or a neoplasia-related disorder in a mammal using a combination of a COX-2 inhibitor and a topoisomerase II inhibitor.

  本发明提供了使用 COX-2 抑制剂和拓扑异构酶 II 抑制剂组合治疗、预防或抑制哺乳动物肿瘤或肿瘤相关疾病的组合物和方法。
• Method of using a cox-2 inhibitor and a topoisomerase II inhibitor as a combination therapy in the treatment of neoplasia
  申请人：Masferrer L Jaime

  公开号：US20060105961A1

  公开（公告）日：2006-05-18

  The present invention provides compositions and methods to treat, prevent or inhibit a neoplasia or a neoplasia-related disorder in a mammal using a combination of a COX-2 inhibitor and a topoisomerase II inhibitor.

  本发明提供了使用 COX-2 抑制剂和拓扑异构酶 II 抑制剂组合治疗、预防或抑制哺乳动物肿瘤或肿瘤相关疾病的组合物和方法。
• Antitumor agents. 113. New 4.beta.-arylamino derivatives of 4'-O-demethylepipodophyllotoxin and related compounds as potent inhibitors of human DNA topoisomerase II
  作者：Zhe Qing Wang、Yao Haur Kuo、Dora Schnur、J. Phillip Bowen、Su Ying Liu、Fu Sheng Han、Jang Yang Chang、Yung Chi Cheng、Kuo Hsiung Lee

  DOI：10.1021/jm00171a050

  日期：1990.9

  A number of 4'-O-demethylepipodophyllotoxin derivatives possessing various 4 beta-N-, 4 beta-O- or 4 beta-S-aromatic rings have been synthesized and evaluated for their inhibitory activity against the human DNA topoisomerase II as well as for their activity in causing cellular protein-linked DNA breakage. The results indicated, that for DNA topoisomerase II, a basic unsubstituted 4 beta-anilino moiety is structurally required for the enhanced activity. Substitution on this moiety with CN, COOCH3, COOC2H5, OH and COOCH3, OCH3, COCH3, CH2OH, OCH2O, OCH2CH2O, phenoxy, morpholino, NO2, and NH2 either at the para and/or the meta position yielded compounds which are as potent or more potent than etoposide. Substitution with COOC2H5 and OH at the ortho position afforded inactive compounds. Replacement of the aryl nitrogen with oxygen or sulfur gave compounds which are much less active or inactive. However, replacement of the phenyl ring with a pyridine nucleus furnished compounds which are as active or slightly more active than etoposide. There is a lack of correlation between the ability of these compounds in inhibiting DNA topoisomerase II and in causing protein-linked DNA breaks.