帕洛诺司琼 | 135729-56-5

• 物质功能分类: 分析化学 - 标准品 - 药典标准品和杂质标准品
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 异喹啉及其衍生物
• 中文名称: 帕洛诺司琼
• 中文别名: 帕诺司琼；帕洛诺司琼(外消旋)；帕诺司琼(SS)
• 英文名称: palonosetron
• 英文别名: (S)-2-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2,4,5,6-tetrahydro-1H-benz[de]isoquinolin-1-one；2-((3S)-1-Azabicyclo(2.2.2)oct-3-yl) 2,4,5,6-tetrahydro-1H-benzo(de)isoquinolin-1-one；2-[(3S)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]-5,6-dihydro-4H-benzo[de]isoquinolin-1-one
• CAS: 135729-56-5
• 化学式: C₁₉H₂₂N₂O
• 分子量: 294.396
• InChiKey: DIDFYSQVOPVZQB-QGZVFWFLSA-N

物化性质

• 沸点：
  511.0±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.24

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.5
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.53
• 拓扑面积：
  23.6
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  2

制备方法与用途

用途：用于制备抗肿瘤药物。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  帕洛诺司琼 在 N-碘代丁二酰亚胺 、 高氯酸 、 三氟甲磺酸 、 20 %mol Pd(OH)2/C 、 氢气 、 碳酸氢钠 、 对甲苯磺酸 、 溶剂黄146 、 间氯过氧苯甲酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 2,2,2-三氟乙醇 、 水 、 乙酸乙酯 为溶剂， 20.0~70.0 ℃ 、2.5 MPa 条件下， 反应 59.25h， 生成 (4-methoxyphenyl)(palonosetron)iodonium ditosylate
  参考文献：
  名称：

  [11C]格拉司琼和[18F]氟帕洛诺司琼作为5-HT3受体成像PET探针的合成和药理学评价

  摘要：

  血清素门控离子型 5-HT 3受体是止吐化合物的主要药理学靶点。此外，它们已成为治疗肠易激综合征 (IBS) 的焦点，并且有一些证据表明 5-HT 3受体的药理学调节可能减轻其他神经系统疾病的症状。高选择性、高亲和力的拮抗剂，例如格拉司琼 (Kytril) 和帕洛诺司琼 (Aloxi)，属于已广泛应用于临床的一系列药物（“setrons”）。为了使我们能够更好地了解这些药物在体内的作用，我们报告了 8-氟帕洛诺司琼 ( 15 )的合成，其结合亲和力 ( K i = 0.26 ± 0.05 nM) 类似于母体药物 (K i = 0.21 ± 0.03 nM)。我们通过不对称二芳基碘鎓帕洛诺司琼前体的亲核18 F-氟化对15 进行了放射性标记，并通过[ 11 C]CH 3 的N-烷基化实现了 1-(甲基- 11 C ) -N-格拉司琼([ 11 C] 2 ) 的放射性合成我分别。两种化合物[ 18

  DOI：

  10.1021/acschemneuro.6b00192
• 作为产物：
  描述：

  N,N-Diethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-carboxamide 在 盐酸 、 正丁基锂 作用下， 以 四氢呋喃 、 正己烷 为溶剂， 反应 46.42h， 生成 帕洛诺司琼
  参考文献：
  名称：

  Total Synthesis of RS-42358 and Analogs Using Lateral Lithiation

  摘要：

  基于内酯 2 与 S3-氨基奎宁环的缩合，开发了 5-HT3 受体拮抗剂 RS-42358 的简短合成。 RS-42358 的 2 位类似物是通过各种伯胺与内酯 2 缩合制备的。合成内酯 2 的关键步骤是使用正丁基锂在 THF 中对二乙酰胺 7 进行侧向锂化。

  DOI：

  10.1055/s-2000-6321

文献信息

• Total Synthesis of the 5-HT3 Receptor Antagonist Palonosetron
  作者：Bruce A. Kowalczyk、Charles A. Dvorak

  DOI：10.1055/s-1996-4315

  日期：1996.7

  A short and efficient synthetic route to the 5-HT3 receptor antagonists 1 and 2 (palonosetron) was developed. The novel adjustment of the oxidation states at the necessary centers of imide 7 was accomplished by hydrogenation, selective sodium borohydride reduction, and dehydration to yield 1. The sodium borohydride reduction of imide 8 was selective for the C-3 carbonyl versus the C-1 carbonyl next to the aromatic ring to give the hydroxy compound 9. It was essential to keep the sodium borohydride reduction free of oxygen, or diols 10a and 10b were formed as significant byproducts.

  我们开发出了一条简捷高效的 5-HT3 受体拮抗剂 1 和 2（帕洛诺司琼）的合成路线。通过氢化、选择性硼氢化钠还原和脱水，对亚胺 7 的必要中心的氧化态进行了新的调整，得到了 1。亚胺 8 的硼氢化钠还原对 C-3 羧基和芳香环旁的 C-1 羧基具有选择性，从而得到羟基化合物 9。硼氢化钠还原过程中必须保持无氧，否则会产生二元醇 10a 和 10b，成为重要的副产品。
• Tricyclic 5-HT.sub.3 receptor antagonists
  申请人：Syntex (U.S.A.) Inc.

  公开号：US05202333A1

  公开（公告）日：1993-04-13

  The present invention is directed to 5-HT.sub.3 receptor antagonist compounds of formula I: ##STR1## in which the dashed line denotes an optional double bond; n is 1, 2 or 3; p is 0, 1, 2 or 3; q is 0, 1 or 2; each R.sup.1 is independently selected from halogen, hydroxy, lower alkoxy, lower alkyl, nitro, amino, amino carbonyl, (lower alkyl)amino, di(lower alkyl)amino, and (lower alkanoyl)amino; each R.sup.2 is lower alkyl; and R.sup.3 is a group selected from Formulae (a), (b), (c) and (d): ##STR2## in which u is 0 or 1; z is 1, 2 or 3; and R.sup.4 is C.sub.1-7 alkyl, C.sub.3-8 cycloalkyl, C.sub.3-8 cycloalkyl-C.sub.1-2 alkyl, or a group (CH.sub.2).sub.t R.sup.5 where t is 1 or 2 and R.sup.5 is thienyl, pyrrolyl, or furyl, each optionally further substituted by one or two substituents selected from C.sub.1-6 alkyl, C.sub.1-6 alkoxy, trifluoromethyl or halogen, or is phenyl optionally substituted by one or two substituents selected from C.sub.1-4 alkoxy, trifluoromethyl, halogen, nitro, carboxy, esterified carboxy, and C.sub.1-4 alkyl optionally substituted by hydroxy, C.sub.1-4 alkoxy, carboxy, esterified carboxy or in vivo hydrolyzable acyloxy; and the pharmaceutically acceptable salts, individual isomers, mixtures of isomers, processes for preparation, compositions, and methods of use thereof.

  本发明涉及式I的5-HT.sub.3受体拮抗剂化合物：##STR1## 其中虚线表示可选的双键；n为1、2或3；p为0、1、2或3；q为0、1或2；每个R.sup.1是独立选择的卤素、羟基、较低的烷氧基、较低的烷基、硝基、氨基、氨基羰基、（较低的烷基）氨基、二（较低的烷基）氨基和（较低的酰基）氨基；每个R.sup.2是较低的烷基；R.sup.3是从式（a）、（b）、（c）和（d）中选择的一组：##STR2## 其中u为0或1；z为1、2或3；R.sup.4为C.sub.1-7烷基、C.sub.3-8环烷基、C.sub.3-8环烷基-C.sub.1-2烷基或（CH.sub.2）.sub.tR.sup.5，其中t为1或2，R.sup.5为噻吩基、吡咯基或呋喃基，每个都可以进一步被选择自C.sub.1-6烷基、C.sub.1-6烷氧基、三氟甲基或卤素的一个或两个取代基取代，或是苯基，可选地被一个或两个选择自C.sub.1-4烷氧基、三氟甲基、卤素、硝基、羧基、酯化羧基和C.sub.1-4烷基的取代基取代，可选地被羟基、C.sub.1-4烷氧基、羧基、酯化羧基或在体内可水解的酰氧基取代的C.sub.1-4烷基；以及其药学上可接受的盐、单个异构体、异构体混合物、制备方法、组合物和使用方法。
• 一种盐酸帕洛诺司琼有关物质B的合成方法
  申请人：广州九植医药科技有限公司

  公开号：CN111205283A

  公开（公告）日：2020-05-29

  本发明涉及药物化学合成技术领域，具体涉及一种盐酸帕洛诺司琼有关物质B的合成方法，该方法以盐酸帕洛诺司琼USP杂质E为原料，先溶解在溶剂中，然后加入氧化剂，并在一定温度下搅拌反应一定时间，得到粗品后通过纯化，获得盐酸帕洛诺司琼有关物质B。该合成方法制备的盐酸帕洛诺司琼USP杂质B，其HPLC纯度达到99％以上，而且反应条件温和、后处理步骤简单、操作安全稳定，成本较低，产物收率达到60％以上。本发明制备的盐酸帕洛诺司琼USP杂质B能够作为盐酸帕洛诺司琼药物成品检测的杂质标准品，有利于对药物成品中该杂质的定量和定性，从而提高盐酸帕洛诺司琼药物的质量控制。
• Process for the Preparation of Substantially Pure Palonosetron and its Acid Salts
  申请人：Chatterjee Sugata

  公开号：US20110021778A1

  公开（公告）日：2011-01-27

  This invention relates to an improved and scalable process for the preparation of substantially pure palonosetron and its acid addition salts, in particular hydrochloride (I) which comprises of, (a) converting intermediate (IIa) as such or as its freebase (II) to a crude mixture of diastereomeric palonosetrons (VIII) or (VIIIa) contaminated with varying amounts of unconverted intermediate (II) or (IIa) via hydrogenation under pressure with an appropriately chosen hydrogenation catalyst in an suitable organic solvent. (b) making the resulting crude mixture of diastereomeric palonosetrons (VIII) or (VIIIa) contaminated with varying amounts of unconverted intermediate (II) or (IIa) substantially free from (II) or (IIa) via halogenation reaction. (c) Finally, converting the resulting diastereomeric palonosetron (VIII) or its hydrochloride (VIIIa) substantially free from intermediate (II) or (IIa) to the desired palonosetron hydrochloride (I) in substantially pure form via selective crystallization from a suitable single or mixture of organic solvents.

  本发明涉及一种改进和可扩展的过程，用于制备基本纯的帕洛诺塞特龙及其酸加成盐，特别是盐酸盐（I），其包括：(a)将中间体（IIa）直接或作为其自由碱（II）转化为不纯的对映异构体帕洛诺塞特龙（VIII）或（VIIIa）的混合物，其受到适当选择的氢化催化剂在适当的有机溶剂中进行加压氢化所污染，其中含有不同量的未转化的中间体（II）或（IIa）；(b)通过卤化反应将得到的不纯的对映异构体帕洛诺塞特龙（VIII）或（VIIIa）的混合物，其受到不同量的未转化中间体（II）或（IIa）的污染，使其基本上不含（II）或（IIa）；(c)最后，通过从适当的单个或混合有机溶剂中选择性结晶，将基本上不含中间体（II）或（IIa）的对映异构体帕洛诺塞特龙（VIII）或其盐酸盐（VIIIa）转化为所需的基本纯帕洛诺塞特龙盐酸盐（I）。
• [EN] PROCESSES FOR THE PREPARATION OF PALONOSETRON<br/>[FR] PROCÉDÉS DE PRÉPARATION DU PALONOSÉTRON
  申请人：RANBAXY LAB LTD

  公开号：WO2011013095A1

  公开（公告）日：2011-02-03

  The present invention relates to novel processes for the preparation of N-[(3S)-1- azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-carboxamide of Formula I. The present invention further relates to processes for the preparation of palonosetron or its salts thereof using N-[(3S)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-5,6,7,8- tetrahydronaphthalene-1-carboxamide of Formula I as an intermediate.

  本发明涉及一种制备式I中N-[(3S)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-5,6,7,8-四氢萘-1-羧酰胺的新工艺。本发明还涉及使用式I中N-[(3S)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-5,6,7,8-四氢萘-1-羧酰胺作为中间体制备帕洛诺西特龙或其盐的工艺。