利拉利汀 | 668270-12-0

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 咪唑并嘧啶类
• 中文名称: 利拉利汀
• 中文别名: 利格列汀；8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮；利拉列汀；利纳利汀
• 英文名称: Linagliptin
• 英文别名: 1-[(4-methylquinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-[3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine；8-[3(R)-aminopiperidin-1-yl]-7-(2-butynyl)-3-methyl-1-(4-methylquinazolin-2-ylmethyl)xanthine；Tradjenta；Ondero；8-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-7-(2-butyn-1-yl)-3,7-dihydro-3-methyl-1-[(4-methyl-2-quinazolinyl)methyl]-1H-purine-2,6-dione；8-[(3R)-3-aminopiperidin-1-yl]-7-but-2-ynyl-3-methyl-1-[(4-methylquinazolin-2-yl)methyl]purine-2,6-dione
• CAS: 668270-12-0
• 化学式: C₂₅H₂₈N₈O₂
• 分子量: 472.55
• InChiKey: LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N

物化性质

• 熔点：
  202 ºC
• 沸点：
  661.2±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.39
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少量）、DMSO（少量）、甲醇（少量）
• 颜色/状态：
  White to yellow solid; also reported as a crystalline solid
• 蒸汽压力：
  5.75X10-17 mm Hg at 25 °C (est)
• 稳定性/保质期：
  Stable if stored as directed; avoid strong oxidizing agents
• 分解：
  Thermal decomposition may produce toxic gases such as carbon monoxide, carbon dioxide, and nitrogen oxides.
• 解离常数：
  pKa1 = 1.9; pKa2 = 8.6

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.9
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  114
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

ADMET

代谢

利拉利汀的口服剂量主要在粪便中排泄。90%的口服剂量以未改变的形式在尿液和粪便中排泄。血浆中的主要代谢物是CD1790，排泄后回收的主要代谢物是M489(1)。其他代谢物通过氧化、氧化降解、N-乙酰化、葡萄糖苷酸化和半胱氨酸加合物的形成产生。尽管没有确定结构，但通过质谱法已经鉴定出了其他代谢物。利拉利汀的代谢主要由细胞色素P450 3A4、醛酮还原酶和羰基还原酶介导。

An oral dose of linagliptin is excreted primarily in the feces. 90% of an oral dose is excreted unchanged in the urine and feces. The predominant metabolite in the plasma is CD1790 and the predominant metabolite recovered after excretion was M489(1). Other metabolites are produced through oxidation, oxidative degradation, N-acetylation, glucuronidation, and cysteine adduct formation. Other metabolites have been identified through mass spectrometry though no structures were determined. Metabolism of linagliptin is mediated by cytochrome P450 3A4, aldo-keto reductases, and carbonyl reductases.

来源:DrugBank

代谢

口服给药后，大部分（约90%）利拉利汀以原型药物形式排出，这表明代谢是一个次要的消除途径。吸收的一小部分利拉利汀被代谢为一种药理学上不活跃的代谢物，其稳态暴露量相对于利拉利汀为13.3%。

Following oral administration, the majority (about 90%) of linagliptin is excreted unchanged, indicating that metabolism represents a minor elimination pathway. A small fraction of absorbed linagliptin is metabolized to a pharmacologically inactive metabolite, which shows a steady-state exposure of 13.3% relative to linagliptin.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 毒性总结

识别和使用：利拉利汀是一种二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，作为饮食和运动的辅助手段，用于改善2型糖尿病成年患者的血糖控制，但不应用于1型糖尿病患者或治疗糖尿病酮症酸中毒。人类暴露和毒性：在一项包含14个安慰剂对照临床试验的综合数据集中，接受利拉利汀（Tradjenta）治疗的患者（n = 3625）中，发生的不良反应在2%或以上的有鼻咽炎（7.0%）、腹泻（3.3%）和咳嗽（2.1%）。在利拉利汀（Tradjenta）治疗的临床试验中报告的其他不良反应包括过敏反应（例如，荨麻疹、血管神经性水肿、局部皮肤脱屑或支气管高反应性）和肌痛。在利拉利汀（Tradjenta）上市后使用中发现了其他不良反应，包括急性胰腺炎，包括致命性胰腺炎，过敏反应包括过敏性休克、血管神经性水肿、剥脱性皮肤病和皮疹。动物研究：在为期2年的研究中，利拉利汀在6、18和60 mg/kg剂量下并未增加雄性和雌性大鼠的肿瘤发生率。利拉利汀在最高达80 mg/kg（雄性）和25 mg/kg（雌性）的剂量下并未增加小鼠的肿瘤发生率。利拉利汀在雌性小鼠（80 mg/kg）的高剂量下增加了淋巴瘤的发生率。在大鼠的生育力研究中，利拉利汀在最高剂量240 mg/kg下对早期胚胎发育、交配、生育力或生育活仔没有不良影响。利拉利汀在口服给药后能穿过大鼠和兔子的胎盘进入胎儿，现有动物数据显示利拉利汀在乳汁中以乳汁与血浆比例4:1排泄。利拉利汀在Ames细菌突变试验、人类淋巴细胞染色体畸变试验和体内微核试验中，无论有无代谢激活，均不具有致突变性或断裂性。

IDENTIFICATION AND USE: Linagliptin is a dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitor indicated as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in adults with type 2 diabetes mellitus, but should not be used in patients with type 1 diabetes or for the treatment of diabetic ketoacidosis. HUMAN EXPOSURE AND TOXICITY: In a pooled dataset of 14 placebo-controlled clinical trials, adverse reactions that occurred in > or = 2% of patients receiving Tradjenta (Linagliptin) (n = 3625) were nasopharyngitis (7.0%), diarrhea (3.3%), and cough (2.1%). Other adverse reactions reported in clinical studies with treatment of Tradjenta (Linagliptin) were hypersensitivity (e.g., urticaria, angioedema, localized skin exfoliation, or bronchial hyperreactivity), and myalgia. Additional adverse reactions have been identified during postapproval use of Tradjenta (Linagliptin); acute pancreatitis, including fatal pancreatitis, hypersensitivity reactions including anaphylaxis, angioedema, exfoliative skin conditions, and rash. ANIMAL STUDIES: Linagliptin did not increase the incidence of tumors in male and female rats in a 2-year study at doses of 6, 18, and 60 mg/kg. Linagliptin did not increase the incidence of tumors in mice in a 2-year study at doses up to 80 mg/kg (males) and 25 mg/kg (females). Higher doses of Linagliptin in female mice (80 mg/kg) increased the incidence of lymphoma. In fertility studies in rats, Linagliptin had no adverse effects on early embryonic development, mating, fertility, or bearing live young up to the highest dose of 240 mg/kg. Linagliptin crossed the placenta into the fetus following oral dosing in pregnant rats and rabbits and available animal data have shown excretion of linagliptin in milk at a milk-to-plasma ratio of 4:1. Linagliptin was not mutagenic or clastogenic with or without metabolic activation in the Ames bacterial mutagenicity assay, a chromosomal aberration test in human lymphocytes, and an in vivo micronucleus assay.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 肝毒性

在大规模临床试验中，使用利拉利汀治疗的血清酶升高率相似（

In large clinical trials, rates of serum enzyme elevations were similar with linagliptin therapy (

来源:LiverTox

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间使用总结：目前没有关于利拉利汀在哺乳期临床使用的信息。利拉利汀的血浆蛋白结合率从80%到超过99%，因此它不太可能以临床重要量通过进入母乳，可能是这类药物中哺乳母亲更好的选择。然而，特别是当哺育新生儿或早产儿时，可能更倾向于使用另一种药物。监测母乳喂养的婴儿是否有低血糖的迹象，如紧张不安、过度嗜睡、喂养不良、惊厥、发绀、呼吸暂停或体温过低。如果有担忧，建议在母亲使用利拉利汀治疗期间监测母乳喂养婴儿的血糖水平。[1] ◉ 对母乳喂养婴儿的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:No information is available on the clinical use of linagliptin during breastfeeding. Linagliptin's plasma protein binding ranges from 80% to over 99%, so it is unlikely to pass into breastmilk in clinically important amounts and might be a better choice among drugs in this class for nursing mothers. However, an alternate drug may be preferred, especially while nursing a newborn or preterm infant. Monitor breastfed infants for signs of hypoglycemia such as jitteriness, excessive sleepiness, poor feeding, seizures cyanosis, apnea, or hypothermia. If there is concern, monitoring of the breastfed infant's blood glucose is advisable during maternal therapy with linagliptin.[1] ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 相互作用

Trajenta不推荐与胰岛素联合使用，因为这样可能会增加心血管风险，这一风险无法被排除。

Trajenta is not indicated in combination with insulin due to an increase in cardiovascular risk, which cannot be excluded.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 相互作用

胰岛素促泌剂和胰岛素已知会导致低血糖。在一项临床试验中，与安慰剂相比，使用Tradjenta与胰岛素促泌剂（例如，磺酰脲类药物）联合使用时，低血糖的发生率更高。在严重肾功能损害的患者中，将Tradjenta与胰岛素联合使用时，低血糖的发生率也更高。因此，当与Tradjenta联合使用时，可能需要减少胰岛素促泌剂或胰岛素的剂量，以降低低血糖的风险。

Insulin secretagogues and insulin are known to cause hypoglycemia. The use of Tradjenta in combination with an insulin secretagogue (e.g., sulfonylurea) was associated with a higher rate of hypoglycemia compared with placebo in a clinical trial. The use of Tradjenta in combination with insulin in subjects with severe renal impairment was associated with a higher rate of hypoglycemia. Therefore, a lower dose of the insulin secretagogue or insulin may be required to reduce the risk of hypoglycemia when used in combination with Tradjenta.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

• 吸收

利拉利汀的口服生物利用度是30%。

Oral bioavailability of linagliptin is 30%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

84.7%的利拉利汀通过粪便排出，5.4%通过尿液排出。

84.7% of linagliptin is eliminated in the feces and 5.4% is eliminated in the urine.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

单次静脉注射5mg的剂量会导致分布容积为1110L。然而，静脉输注0.5-10mg的剂量会导致分布容积为380-1540L。

A single intravenous dose of 5mg results in a volume of distribution of 1110L. However an intravenous infusion of 0.5-10mg results in a volume of distribution of 380-1540L.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

利拉利汀的总体清除率为374毫升/分钟。

Total clearance of linagliptin is 374mL/min.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

现有动物数据显示，利拉利汀在乳汁中的排泄比为乳汁与血浆之比为4:1。

Available animal data have shown excretion of linagliptin in milk at a milk-to-plasma ratio of 4:1.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 海关编码：
  29335990
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338,P310
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H332,H335
• 储存条件：
  2-8°C

制备方法与用途

利拉利汀是一种新型高效、选择性的二肽基肽-4 (DPP-4) 抑制剂，用于治疗2型糖尿病。

作用机制 利拉利汀是DPP-Ⅳ抑制剂。这种酶存在于多种组织中，如肾、肝、小肠膜的刷状边缘、胰管、淋巴细胞和内皮细胞等，并能通过水解GLP-1的N端第2位丙氨酸使其失活。因此，抑制该酶可以提高GLP-1浓度，促使胰岛细胞产生胰岛素并降低胰高血糖素浓度，从而发挥抗糖尿病作用。利拉利汀通过与底物竞争结合位点并与受体紧密结合，选择性地抑制DPP-Ⅳ，是一种具有选择性、竞争性和可逆性的DPP-IV抑制剂。

副作用 利拉利汀最常见的副作用包括上呼吸道感染、鼻塞或流鼻涕、咽喉疼痛、肌肉疼痛和头痛等。这些机制尚有待进一步研究。

生物活性 林格列汀（Linagliptin，BI-1356）是一种高效的、选择性的DPP-4抑制剂，其IC50值为1 nM。与DPP-2、DPP-8和DPP9相比，对DPP-4的选择性高达10,000倍以上。在2型糖尿病模型中，林格列汀可激活血小球自噬；同时，DPP-4介导TP53缺陷的CRC细胞中的铁死亡。

靶点

Target	Value
Ferroptosis
DPP-4 (cell-free assay)	1 nM

体外研究 在体外实验中，林格列汀对DPP-4表现出有效的抑制作用，并且对hERG通道和M1受体（IC50为295 nM）具有低亲和力。作为一种竞争性抑制剂，它的K_i值为1 nM；在与DPP-8、DPP-9以及氨基肽酶N和P、脯氨酰寡肽酶、胰蛋白酶、纤溶酶和凝血酶的比较中，对DPP-4的选择性高达10,000倍，比成纤维细胞活化蛋白高出90倍。

体内研究 在雄性Wistar大鼠、比格犬和恒河猴中，林格列汀表现出高效、持久且有效的抑制活性。以1 mg/kg的剂量口服给药后，所有物种均可达到70%以上的抑制效果。口服葡萄糖耐量测试45分钟前，以不同剂量给予db/db小鼠，结果显示剂量依赖性地减少血糖波动，从0.1 mg/kg（15% 抑制）到1 mg/kg（66% 抑制）。通过抑制DPP-4活性，林格列汀降低了促炎性标志物一氧化氮合酶-2和巨噬细胞炎性蛋白-2的表达，并增强了ob/ob小鼠伤口愈合时肌成纤维细胞的形成。

利拉利汀由勃林格殷格翰研发，于2011年5月2日获FDA批准。这种药物结合饮食与运动来改善2型糖尿病患者的血糖水平控制。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  利拉利汀 在 N-(benzyloxy)-N-(pivaloyloxy)-4-(trifluoromethyl)benzamide 作用下， 以 二甲基亚砜 、 乙腈 为溶剂， 反应 16.0h， 以65%的产率得到7-(but-2-yn-1-yl)-3-methyl-1-((4-methylquinazolin-2-yl)methyl)-8-(piperidin-1-yl)-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione
  参考文献：
  名称：

  通过异二氮烯中间体直接脱氨基伯胺

  摘要：

  我们在这里报告了一种在温和条件下选择性地脱氨基伯胺和苯胺的反应，并且具有显着的官能团耐受性，包括一系列药物化合物、氨基酸、氨基糖和天然产物。端基异构酰胺试剂能够通过前所未有的单取代异二氮烯中间体作为中介促进反应。与现有协议相比，除了显着简化脱氨之外，我们的方法还可以将亚胺和胺导向化学作为无痕方法进行战略应用。机械和计算研究支持初级异二氮的中间作用，它与以前研究的次级异二氮表现出意想不到的差异，导致逃逸笼子的自由基物种参与链，

  DOI：

  10.1021/jacs.1c09779
• 作为产物：
  描述：

  1-甲基尿嘧啶 在 甲醇 、 水 、 碳酸氢钠 、 三乙胺 、 potassium iodide 、 lithium hexamethyldisilazane 作用下， 以 N-甲基吡咯烷酮 、 对二甲苯 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 1.52h， 生成 利拉利汀
  参考文献：
  名称：

  一种利格列汀中间体化合物Ⅴ

  摘要：

  本发明属于医药化工领域，本发明提供了一种利格列汀中间体化合物Ⅴ及利用该中间体Ⅴ合成利格列汀重要中间体，解决了现有技术中利格列汀中间体自身偶合及有较大杂质产生的现象，本发明合成的新中间体化合物Ⅴ，收率高，操作简单，生产成本显著降低，适合工业化生产。

  公开号：

  CN111574520B
• 作为试剂：
  描述：

  Linagliptin (D)-tartrate 、 氢氧化锂 、 sodium hydroxide 、 氢氧化钾 在 水 、 利拉利汀 作用下， 以 水 为溶剂， 生成 利拉利汀
  参考文献：
  名称：

  PROCESS FOR PREPARATION OF PURE LINAGLIPTIN

  摘要：

  本申请提供了一种制备林格列汀的方法，包括在惰性有机溶剂中，在适当的碱存在下，将II式的(R)-哌啶-3-胺或其酸加成盐与III式的1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤反应。

  公开号：

  US20140357863A1

文献信息

• Fluorosulfuryl Isocyanate Enabled SuFEx Ligation of Alcohols and Amines
  作者：Shoujun Sun、Bing Gao、Junyu Chen、K. Barry Sharpless、Jiajia Dong

  DOI：10.1002/anie.202105583

  日期：2021.9.20

  Fluorosulfuryl isocyanate (FSI, FSO2NCO) is established as a reliable bis-electrophilic linker for stepwise attachment of an alcohol bearing module to an amine bearing module and thence a new module RO-C(=O)-NH-SO2-NR′R′′ is created. FSI's isocyanate motif fuses directly and quickly with alcohols and phenols, affording fluorosulfuryl carbamates in nearly quantitative yield. A new reagent and process

  氟磺酰异氰酸酯 (FSI, FSO 2 NCO) 被确立为可靠的双亲电连接剂，用于将含醇模块逐步连接至含胺模块，从而形成新模块 RO-C(=O)-NH-SO 2 -NR 'R'' 已创建。 FSI 的异氰酸酯基序直接快速地与醇和酚融合，以几乎定量的产率提供氟磺酰氨基甲酸酯。还开发了一种新的试剂和工艺，可将 FSI 衍生的氟硫酰氨基甲酸酯片段传递给胺。鉴于不同产品的结构非常复杂，步骤 1 所得的 S VI -F 基序非常稳定。在与胺的第 2 步反应中，仅用水即可获得 SN 连接产物的最佳产率。这种“水上”界面反应现象至关重要，揭示了 S VI -F 探针潜在的体内蛋白质共价捕获的潜在反应性，这在当今的药物发现中非常重要。 SuFEx 化学的范围因此大大扩展，并且轻松进入这些磷酸盐样连接应该对跨不同领域的点击化学有用。
• Novel phenyl-substituted imidazolidines, process for preparation thereof, medicaments comprising said compounds and use thereof
  申请人：JAEHNE Gerhard

  公开号：US20110178134A1

  公开（公告）日：2011-07-21

  The invention relates to compounds of formula (I) wherein the groups have stated meanings, and to their physiologically compatible salts. Said compounds are suitable, for example, as anti-obesity drugs and for treating cardiometabolic syndrome.

  本发明涉及具有所述意义的公式（I）的化合物，以及它们的生理相容性盐。所述化合物适用于例如作为抗肥胖药物和治疗心血管代谢综合征。
• Copper‐Catalyzed Deaminative Difluoromethylation
  作者：Xiaojun Zeng、Wenhao Yan、Samson B. Zacate、Aijie Cai、Yufei Wang、Dongqi Yang、Kundi Yang、Wei Liu

  DOI：10.1002/anie.202006048

  日期：2020.9.14

  stable bioisostere of an amino (NH2) group. Therefore, methods that can rapidly convert an NH2 group into a CF2H group would be of great value to medicinal chemistry. We report herein an efficient Cu‐catalyzed approach for the conversion of alkyl pyridinium salts, which can be readily synthesized from the corresponding alkyl amines, to their alkyl difluoromethane analogues. This method tolerates a broad

  二氟甲基（CF 2 H）被认为是氨基（NH 2）基团的亲脂性和代谢稳定的生物等排体。因此，能够将NH 2基快速转化为CF 2 H基的方法对药物化学具有重要的价值。我们在此报告了一种有效的铜催化方法，用于将烷基吡啶鎓盐（可以轻松地从相应的烷基胺合成）转化为其烷基二氟甲烷类似物。该方法可耐受多种官能团，可用于复杂的含氨基药物的后期修饰。
• [EN] MODULATORS OF THE GPR119 RECEPTOR AND THE TREATMENT OF DISORDERS RELATED THERETO<br/>[FR] MODULATEURS DU RÉCEPTEUR GPR119 ET TRAITEMENT DE TROUBLES QUI LUI SONT ASSOCIÉS
  申请人：ARENA PHARM INC

  公开号：WO2012135570A1

  公开（公告）日：2012-10-04

  The present invention relates to compounds of Formula (Ia) and pharmaceutically acceptable salts, solvates, and hydrates thereof, that are useful as a single agent or in combination with one or more pharmaceutical agents, such as, an inhibitor of DPP-IV, a biguanide, or an alpha-glucosidase inhibitor, in the treatment of, for example, a disorder selected from: a GPR119-receptor-related disorder; a condition ameliorated by increasing a blood incretin level; a metabolic-related disorder; type 2 diabetes; obesity; and complications related thereto.

  本发明涉及式(Ia)化合物以及药用可接受的盐、溶剂化物和水合物，它们作为单一药剂或与一个或多个药物制剂如DPP-IV抑制剂、双胍类药物或α-葡萄糖苷酶抑制剂联合使用，在例如治疗以下疾病中有用：GPR119受体相关疾病；通过增加血液中肠促胰岛素水平而改善的状况；代谢相关疾病；2型糖尿病；肥胖；及其相关并发症。
• Arylchalcogenoarylalkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, process for preparation thereof, medicaments comprising these compounds and use thereof
  申请人：JAEHNE Gerhard

  公开号：US20110053947A1

  公开（公告）日：2011-03-03

  The invention relates to compounds of formula (I) wherein the groups R and R′, A, D, E, G, L, p and R1 to R10 have the stated meanings and to their physiologically compatible salts. Said compounds are suitable, for example, as anti-obesity drugs.

  本发明涉及具有公式（I）的化合物，其中R和R'、A、D、E、G、L、p以及R1至R10具有所述含义，以及它们的生理相容性盐。所述化合物例如可作为抗肥胖药物使用。