[[5-(3-氟苯基)-2-吡啶基]甲基]膦酸二乙酯 | 380894-77-9

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 中文名称: [[5-(3-氟苯基)-2-吡啶基]甲基]膦酸二乙酯
• 中文别名: 沃拉帕沙；沃拉帕沙侧链；维拉帕莎；P-[[5-(3-氟苯基)-2-吡啶]甲基]-磷酸二乙酯；((5-(3-氟苯基)吡啶-2-基)甲基)磷酸二乙酯；沃拉帕沙中间体；二乙基((5-(3-氟苯基)吡啶-2-基)甲基)磷酸酯；沃拉帕沙杂质
• 英文名称: diethyl [5-(3-fluorophenyl)pyridin-2-yl]methylphosphonate
• 英文别名: Diethyl ((5-(3-fluorophenyl)pyridin-2-yl)methyl)phosphonate；2-(diethoxyphosphorylmethyl)-5-(3-fluorophenyl)pyridine
• CAS: 380894-77-9
• 化学式: C₁₆H₁₉FNO₃P
• 分子量: 323.304
• InChiKey: CPOPYWOLIYKTLP-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  445.2±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.191±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.4
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.31
• 拓扑面积：
  48.4
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  室温且干燥

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  [[5-(3-氟苯基)-2-吡啶基]甲基]膦酸二乙酯 在 sodium tetrahydroborate 、 正丁基锂 、 乙醇 、 水 、 对甲苯磺酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 丙酮 、 甲苯 为溶剂， 反应 9.5h， 生成 (+/-)-(1S,2S,3aR,7aR)-1-{(E)-2-[5-(3-fluorophenyl)pyridin-2-yl]vinyl}octahydro-1H-inden-2(3H)-ol
  参考文献：
  名称：

  [EN] [6+5] FUSED BICYCLES AS A THROMBIN ANTAGONIST, PROCESS FOR PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE BICYCLES
  [FR] BICYCLES FUSIONNÉS [6+5] EN TANT QU'ANTAGONISTES DE LA THROMBINE, PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE CEUX-CI ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES CONTENANT LES BICYCLES

  摘要：

  公开号：

  WO2011162562A3
• 作为产物：
  描述：

  氯磷酸二乙酯 在 lithium diisopropyl amide 、 氯化铵 作用下， 以 四氢呋喃 、 正己烷 、 正庚烷 、 水 为溶剂， 反应 1.0h， 以85%的产率得到[[5-(3-氟苯基)-2-吡啶基]甲基]膦酸二乙酯
  参考文献：
  名称：

  WO2006/76564

  摘要：

  公开号：

文献信息

• Discovery of Potent Orally Active Protease-Activated Receptor 1 (PAR1) Antagonists Based on Andrographolide
  作者：Jun Liu、Bin Sun、Xiaoyu Zhao、Jie Xing、Yanhui Gao、Wenqiang Chang、Jianbo Ji、Hongbo Zheng、Changyi Cui、Aiguo Ji、Hongxiang Lou

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b00951

  日期：2017.8.24

  critical role in thrombin-mediated platelet aggregation. It is regarded as a promising antithrombosis target that is unlikely to result in bleeding. Here, we describe the synthesis of a series of novel PAR1 antagonists by borrowing the chiral fragment of andrographolide, an easily accessible natural molecule from Andrographis paniculata, to produce natural product/synthesis hybrids. An in vitro PAR1 inhibition

  蛋白酶激活受体1（PAR1）是一种G蛋白偶联受体，在凝血酶介导的血小板聚集中起关键作用。它被认为是有希望的抗血栓形成靶标，不太可能导致出血。在这里，我们通过借用穿心莲内酯的手性片段来描述一系列新型PAR1拮抗剂的合成，穿心莲内酯是从穿心莲中容易获得的天然分子，以产生天然产物/合成杂种。体外PAR1抑制测定和体内药代动力学特征导致化合物39被鉴定为最佳PAR1抑制剂。化合物39的进一步体外和离体抗血小板凝集试验表明，化合物39是一种有效的抗血小板药。此外，该化合物在代谢上稳定，并显示出良好的药代动力学特征，消除半衰期为3.1小时，可以作为进一步临床开发的有希望的候选者。
• Trans-fused 5-[(tert-Butoxtycarbonyl)amino]octahydroindenes as a protease activated receptor-1 (PAR1) antagonist
  作者：Chul Min Park、Songhyun Baek、Seongwoo Kim、Jong-Hwan Song、Sunkyung Lee、Min Kim

  DOI：10.1007/s12272-016-0788-7

  日期：2016.9

  Protease activated receptor 1 (PAR1) has been considered as a promising antiplatelet target to prevent thrombotic cardiovascular events in patients with prior myocardial infarction or peripheral arterial diseases. Previously, we found a series of octahydroindene analogues to have high potency on PAR1 and no significant cytotoxicity but poor metabolic stability in human and rat liver microsomes. We designed and synthesized substituted analogues of octahydroindenes at C5 or C6 aiming to improvement of metabolic stability, and identified that trans-fused 5-[(tert-butoxtycarbonyl)amino]octahydroindene analogues showed improved metabolic stability with maintaining good activity on PAR1. Especially, 2-methanesulfonate 57 (IC50 = 0.006 μM; R50 = 126.3 min in human, 83.3 min in rat), sulfamate 58 (IC50 = 0.020 μM; R50 = 52.8 min in human, 106.0 min in rat), and N-(cyclopropyl)methylsufonamide 63 (IC50 = 0.010 μM; R50 = 51.4 min in human, 90.5 min in rat) exhibited excellent activity and metabolic stability both on human and rat liver microsomes, comparable to those obtained for varapaxar (IC50 = 0.0015 μM; R50 = 83.2 min in human, 32.4 min in rat). Additionally, these compounds (57, 58, and 63) represented significant efficacy (IC50 = 0.0022, 0.0062, and 0.015 μM, each) in human washed platelet aggregation (WPA) assay without cytotoxicity and CYP3A4 inhibitory activity.

  蛋白酶激活受体1（PAR1）被认为是预防既往心肌梗死或外周动脉疾病患者发生血栓性心血管事件的有前景的抗血小板靶点。之前，我们发现一系列八氢茚类化合物对PAR1具有高效能且没有明显的细胞毒性，但在人体和大鼠肝微粒体中代谢稳定性差。我们设计并合成了C5或C6位置的取代八氢茚类化合物，旨在提高代谢稳定性，并确认了反式融合的5-[(叔丁氧基碳酰)氨基]八氢茚类化合物在保持良好PAR1活性的同时，显示出改善的代谢稳定性。特别是，2-甲基磺酸酯57（IC50 = 0.006 μM；R50 = 126.3分钟（人）和83.3分钟（大鼠））、磺酰胺58（IC50 = 0.020 μM；R50 = 52.8分钟（人）和106.0分钟（大鼠））、以及N-(环丙基)甲基磺酰胺63（IC50 = 0.010 μM；R50 = 51.4分钟（人）和90.5分钟（大鼠））在人体和大鼠肝微粒体中均表现出优异的活性和代谢稳定性，其效果可与varapaxar（IC50 = 0.0015 μM；R50 = 83.2分钟（人）和32.4分钟（大鼠））相媲美。此外，这些化合物（57、58和63）在人体洗涤血小板聚集（WPA）实验中展现了显著的效能（IC50 = 0.0022、0.0062和0.015 μM，各自）且没有细胞毒性和CYP3A4抑制活性。
• Heterotricyclic Himbacine Analogs as Potent, Orally Active Thrombin Receptor (Protease Activated Receptor-1) Antagonists
  作者：Mariappan V. Chelliah、Samuel Chackalamannil、Yan Xia、Keith Eagen、Martin C. Clasby、Xiaobang Gao、William Greenlee、Ho-Sam Ahn、Jacqueline Agans-Fantuzzi、George Boykow、Yunsheng Hsieh、Matthew Bryant、Jairam Palamanda、Tze-Ming Chan、David Hesk、Madhu Chintala

  DOI：10.1021/jm070704k

  日期：2007.10.1

  Pursuing our earlier efforts in the himbacine-based thrombin receptor antagonist area, we have synthesized a series of compounds that incorporate heteroatoms in the C-ring of the tricyclic motif. This effort has resulted in the identification of several potent heterocyclic analogs with excellent affinity for the thrombin receptor. Several of these compounds demonstrated robust inhibition of platelet

  遵循我们在基于组氨酸的凝血酶受体拮抗剂领域的早期努力，我们合成了一系列在三环基序的C环中掺入杂原子的化合物。这项工作已导致鉴定出几种对凝血酶受体具有优异亲和力的有效杂环类似物。这些化合物中的几种在口服给药后在食蟹猴的离体模型中显示出对血小板聚集的强烈抑制。介绍了28b（本系列的基准化合物）的详细资料，Ki为4.3 nM。
• Design and synthesis of potent PAR-1 antagonists based on vorapaxar
  作者：Mengna Fan、Min Han、Yan Xia、Yingbin Zhang、Yang Chu、Guirong Bai、Wei Li、Ju Li、Lihui Zhao、Yi He、Xiaohui Ma、Zhongyu Duan

  DOI：10.1016/j.bmcl.2020.127046

  日期：2020.4

  C-9a and aromatic substitutes at the C-4 position were designed, synthesized, and evaluated for their inhibitory activity to PAR-1. Several compounds showed good potency in antagonist activity based on the intracellular calcium mobilization assay and excellent pharmacokinetics profile in rats. Among these analogues, 3d exhibited excellent PAR-1 inhibitory activity (IC50 = 0.18 μM) and the lower ability

  设计，合成了一系列新颖的vorapaxar类似物，它们在C-7，C-9a处具有不同的氨基取代基，在C-4位具有不同的芳族取代基，并评估了它们对PAR-1的抑制活性。基于细胞内钙动员试验，几种化合物在拮抗剂活性中显示出良好的效力，并且在大鼠中具有出色的药代动力学特征。在这些类似物中，3d表现出优异的PAR-1抑制活性（IC50 = 0.18μM），并且与vorapaxar相比，其穿过血脑屏障的能力较低（IC50 = 0.25μM）。化合物3d有潜力被开发为具有更好治疗窗口的新一代PAR-1拮抗剂。
• 一种新型PAR-1抑制剂及其制备方法和在预 防和/或治疗血栓性疾病中的用途
  申请人：山东大学

  公开号：CN110627710B

  公开（公告）日：2020-06-05

  本发明属于血液抗凝固技术领域，具体涉及一种新型PAR‑1抑制剂及其制备方法和在预防和/或治疗血栓性疾病中的用途。所述的新型PAR‑1抑制剂，结构式为：采用市售天然产物香紫苏内酯为原料，经四步反应制得。所述PAR‑1抑制剂，母核与沃拉帕沙高度相似，作用靶点明确、结构新颖、活性高，其IC50值能够达到纳摩尔级别，安全性高，制备成本低廉、易于工业化批量生产，在作为治疗血栓性疾病的候选药物中具有很好的应用前景。