2,4,6-三氟-N-[6-[(1-甲基-4-哌啶基)羰基]-2-吡啶基]苯甲酰胺 | 439239-90-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 2,4,6-三氟-N-[6-[(1-甲基-4-哌啶基)羰基]-2-吡啶基]苯甲酰胺
• 中文别名: 拉米地坦
• 英文名称: Lasmiditan
• 英文别名: 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-methylpiperidin-4-ylcarbonyl)pyridin-2-yl]benzamide；2,4,6-trifluoro-N-(6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl)benzamide；ly573144；2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]benzamide
• CAS: 439239-90-4
• 化学式: C₁₉H₁₈F₃N₃O₂
• 分子量: 377.366
• InChiKey: XEDHVZKDSYZQBF-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  255℃
• 沸点：
  433.3±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.351
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、DMSO（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.8
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.32
• 拓扑面积：
  62.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

ADMET

代谢

拉米地坦的肝脏和肝脏外代谢主要由非CYP酶催化，酮还原似乎是其主要途径。尽管尚未阐明参与拉米地坦代谢的具体酶，但FDA的标签指出以下酶不参与其代谢：单胺氧化酶、CYP450还原酶、黄嘌呤氧化酶、乙醇脱氢酶、乙醛脱氢酶和aldo-酮还原酶。拉米地坦的代谢物在已发表的研究中尚未被表征，但其两个代谢物（M7和M18）被认为是药理学上不活跃的。

The hepatic and extra-hepatic metabolism of lasmiditan is catalyzed primarily by non-CYP enzymes, with ketone reduction appearing to be the primary pathway. While the specific enzymes involved in the metabolism of lasmiditan have not been elucidated, FDA labeling states that the following enzymes are _not_ involved in its metabolism: monoamine oxidases, CYP450 reductase, xanthine oxidase, alcohol dehydrogenase, aldehyde dehydrogenase, and aldo-keto reductases. The metabolites of lasmiditan have not been characterized in published research, but two of its metabolites (M7 and M18) are considered to be pharmacologically inactive.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

在数千名患者的拉米地坦预先注册控制试验中，轻度至中度血清转氨酶升高发生在小部分患者中（1%或更少），总体发生率与安慰剂接受者没有差异。在控制性试验以及随后的普遍使用中，没有报告与拉米地坦相关的有症状的肝脏损伤或黄疸。

In preregistration controlled trials of lasmiditan in several thousand patients, mild-to-moderate serum aminotransferase elevations arose in a small percentage of patients (1% or less) and overall rates were not different from those in placebo recipients. In the controlled trials and subsequently with general use, there have been no reports of liver injury with symptoms or jaundice attributed to lasmiditan.

来源:LiverTox

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

哺乳期使用总结：目前没有关于哺乳期间使用拉米地坦的已发表经验。如果年龄较大的婴儿的母亲需要拉米地坦，这并不是停止哺乳的理由，但在有更多数据可用之前，可能更倾向于使用替代药物，特别是在哺乳新生儿或早产儿时。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

◉ Summary of Use during Lactation:There is no published experience with lasmiditan during breastfeeding. If lasmiditan is required by the mother of an older infant, it is not a reason to discontinue breastfeeding, but until more data become available, an alternate drug may be preferred, especially while nursing a newborn or preterm infant. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 蛋白质结合

拉米替坦表现出大约55-60%的与血浆蛋白结合，这种结合与浓度无关。

Lasmiditan exhibits a concentration-independent plasma protein binding of approximately 55-60%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

拉米地坦口服吸收迅速，中位tmax为1.8小时。一项开放标签研究观察了吸收药代动力学，发现口服给药后拉米地坦的Cmax和AUC0-t分别为322.8 ± 122.0 ng/mL和1892 ± 746.0 ng·h/mL。拉米地坦的口服生物利用度据报道大约为40%。与高脂肪餐同服拉米地坦，其Cmax和AUC分别增加了22%和19%，Tmax延迟了大约1小时——这些吸收差异相对较小，不太可能有临床意义。同样，严重肾损害和轻度至中度肝损害也被发现会增加AUC和Cmax，但增加程度不具有临床意义。

Oral absorption of lasmiditan is quick, with a median tmax of 1.8 hours. An open-label study looking at absorption pharmacokinetics found the Cmax and AUC0-t of lasmiditan following oral administration to be 322.8 ± 122.0 ng/mL and 1892 ± 746.0 ng.h/mL, respectively. The oral bioavailability of lasmiditan has been reported as approximately 40%. Co-administration of lasmiditan with a high-fat meal increased its Cmax and AUC by 22% and 19%, respectively, and delayed Tmax by approximately 1 hour - these differences in absorption are relatively minor and unlikely to be clinically significant. Similarly, severe renal impairment and mild-moderate hepatic impairment were found to increase both AUC and Cmax, but not to a clinically significant extent.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

拉米替坦主要通过代谢消除，肾脏排泄占其总消除的一小部分。在给药后尿液中发现的少量药物中，大约66%是由拉米替坦的S-M8代谢物组成。只有3%的给药剂量以原形在尿液中回收，进一步暗示了这种药物的相对广泛的代谢。

Lasmiditan is eliminated primarily via metabolism, with renal excretion accounting for a small fraction of its total elimination. Of the small amount of drug found in the urine post-dose, approximately 66% is comprised of lasmiditan's S-M8 metabolite. Only 3% of an administered dose of lasmiditan was recovered unchanged in the urine, further implying a relatively extensive metabolism of this drug.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

拉米替坦已被证明能够穿过血脑屏障。

Lasmiditan has been shown to penetrate the blood-brain barrier.

来源:DrugBank

安全信息

• 海关编码：
  2933990090
• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

简介

偏头痛常被描述为头部某一部位剧烈的搏动性疼痛。其他症状包括恶心、呕吐，以及对光和声音敏感。约三分之一的偏头痛患者在偏头痛发作前不久会出现先兆。

拉米替坦（Lamiditan）（商品名：Reyvow）与5-HT1F受体具有高亲和力，可能通过对该受体的激动剂作用来治疗偏头痛，但确切机制尚不清楚。

作用机制

拉米替坦（Lamiditan）（商品名：Reyvow）与5-HT1F受体具有高亲和力，可能通过对该受体的激动剂作用来治疗偏头痛，但其确切机制仍不明晰。

适应症

拉米地坦适用于成人有或无先兆的急性偏头痛治疗。

副作用

临床试验中，最常见的副作用包括头晕、疲劳、皮肤烧灼感或刺痛感（感觉异常）以及镇静。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2,4,6-三氟-N-[6-[(1-甲基-4-哌啶基)羰基]-2-吡啶基]苯甲酰胺 在 盐酸 作用下， 以 乙醚 、 异丙醇 为溶剂， 反应 0.5h， 以93%的产率得到2,4,6-三氟-N-(6-(1-甲基哌啶-4-羰基)吡啶-2-基)苯甲酰胺盐酸盐
  参考文献：
  名称：

  [EN] PYRIDINOYLPIPERIDINES AS 5-HT1F AGONISTS
  [FR] PYRIDINOYLPIPERIDINES UTILISEES COMME AGONISTES DE 5-HT1F

  摘要：

  本发明涉及以下公式的化合物：或其药学上可接受的酸盐，其中; R1是C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C7环烷基，取代的C3-C7环烷基，C3-C7环烷基-C1-C3烷基，取代的C3-C7环烷基-C1-C3烷基，苯基，取代的苯基，杂环，或取代的杂环; R2是氢，C1-C3烷基，C3-C6环烷基-C1-C3烷基，或公式II的基团 II; R3是氢或C1-C3烷基; R4是氢，卤素，或C1-C3烷基; R5是氢或C1-C3烷基; R6是氢或C1-C6烷基; n是从1到6的整数（包括1和6）。本发明的化合物可用于激活5-HT1F受体，抑制神经蛋白外渗，并用于哺乳动物偏头痛的治疗或预防。本发明还涉及一种合成公式I化合物合成中间体的方法。

  公开号：

  WO2003084949A1
• 作为产物：
  描述：

  2-氨基-6-溴吡啶 在 正丁基锂 、 三乙胺 作用下， 以 乙醚 、 二氯甲烷 、 环己烷 为溶剂， 反应 19.67h， 生成 2,4,6-三氟-N-[6-[(1-甲基-4-哌啶基)羰基]-2-吡啶基]苯甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  一种拉司米地坦的制备方法

  摘要：

  发明提供了一种拉司米地坦的制备方法。具体地，本发明以2‑溴‑6氨基吡啶为原料与2，4，6‑三氟苯甲酰氯进行缩合反应，后与1‑甲基‑4‑哌啶甲酸乙酯反应制得拉司米地坦。本发明的制备方法合成路线及操作简单安全，原料易得，后处理简单，收率高，适合工业化生产。

  公开号：

  CN113045540A

文献信息

• [EN] PROCESSES AND INTERMEDIATE FOR THE LARGE-SCALE PREPARATION OF 2,4,6-TRIFLUORO-N-[6-(1-METHYL-PIPERIDINE-4-CARBONYL)-PYRIDIN-2-YL]-BENZAMIDE HEMISUCCINATE, AND PREPARATION OF 2,4,6-TRIFLUORO-N-[6-(1-METHYL-PIPERIDINE-4-CARBONYL)-PYRIDIN-2-YL]-BENZAMIDE ACETATE<br/>[FR] PROCÉDÉS ET INTERMÉDIAIRE DE PRÉPARATION À GRANDE ÉCHELLE D'HÉMISUCCINATE DE 2,4,6-TRIFLUORO-N-[6-(1-MÉTHYL-PIPÉRIDINE-4-CARBONYL)-PYRIDINE-2-YL]-BENZAMIDE, ET PRÉPARATION D'ACÉTATE DE 2,4,6-TRIFLUORO-N-[6-(1-MÉTHYL-PIPÉRIDINE-4-CARBONYL)-PYRIDINE-2-YL]-BENZAMIDE
  申请人：LILLY CO ELI

  公开号：WO2021007155A1

  公开（公告）日：2021-01-14

  The embodiments of present invention provide processes and an intermediate for the large-scale preparation of 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)-2-pyridyl]benzamide hemisuccinate, and formulations and product forms made by these processes. The embodiments of the present invention further provide for the preparation of lasmiditan acetate, 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)-2-pyridyl]benzamide acetate salt, and/or pharmaceutical compositions thereof, and/or uses of lasmiditan acetate and formulations thereof in subcutaneous drug delivery.

  本发明实施例提供了用于大规模制备2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基哌啶-4-甲酰基)-2-吡啶基]苯甲酰亚琥酸半琥酸盐的工艺和中间体，以及由这些工艺制备的配方和产品形式。本发明实施例进一步提供了用于制备拉斯米替坦醋酸盐、2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基哌啶-4-甲酰基)-2-吡啶基]苯甲酰醋酸盐和/或其药物组合物，以及/或用于拉斯米替坦醋酸盐及其配方在皮下给药中的用途。
• [EN] COMPOSITIONS AND METHODS OF SYNTHESIS OF PYRIDINOYLPIPERIDINE 5-HT1F AGONISTS<br/>[FR] COMPOSITIONS ET MÉTHODES DE SYNTHÈSE D'AGONISTES DES RÉCEPTEURS 5-HT1F DÉRIVÉS DE LA PYRIDINOYLPIPÉRIDINE
  申请人：COLUCID PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2011123654A1

  公开（公告）日：2011-10-06

  The present invention provides a novel polymorph of the hemisuccinate salt of 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-methyl-piperidine-4-carbonyl)-pyridin-2-yl]-benzamide (Form A) characterized by a unique X-ray diffraction pattern and Differential Scanning Calorimetry profile, as well as a unique crystalline structure. This polymorph is useful in pharmaceutical compositions, for example, for the treatment and prevention of migraine. The invention also provides a process for the synthesis of pyridinoylpiperidine compounds of Formula I in high yield and high purity. In particular, the provides a process for the preparation of 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-methyl-piperidine-4-carbonyl)-pyridin-2-yl]-benzamde, its hemisuccinate salt and polymorph (Form A).

  本发明提供了2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基哌啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰半琥酸盐的新型多晶形态（A型），其具有独特的X射线衍射图样和差示扫描量热分析曲线，以及独特的晶体结构。该多晶形态在药物组合物中具有用途，例如用于治疗和预防偏头痛。该发明还提供了一种高产率和高纯度合成Formula I中吡啶酰哌啶化合物的方法。具体来说，提供了一种制备2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基哌啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰半琥酸盐和多晶形态（A型）的方法。
• [EN] 2,2-DIMETHYL-N-[6-(1-METHYL-PIPERIDIN-4-CARBONYL)-PYRIDIN-2-YL]-PROPIONAMIDE, METHOD FOR PREPARING (6-AMINO-PYRIDIN-2-YL)-(1-METHYL-PIPERIDIN-4-YL)-METHANONE USING SAID COMPOUND, AND USE OF SAID COMPOUND IN THE PREPARATION OF LASMIDITAN<br/>[FR] 2,2-DIMÉTHYL-N-[6-(1-MÉTHYL-PIPÉRIDIN-4-CARBONYL)-PYRIDIN-2-YL]-PROPIONAMIDE, PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE (6-AMINO-PYRIDIN-2-YL)-(1-MÉTHYL-PIPÉRIDIN-4-YL)-MÉTHANONE À L'AIDE DUDIT COMPOSÉ, ET UTILISATION DUDIT COMPOSÉ DANS LA PRÉPARATION DU LASMIDITAN
  申请人：MOEHS IBERICA SL

  公开号：WO2021001350A1

  公开（公告）日：2021-01-07

  The present invention relates to a new intermediate, (2,2-dimethyl-N-[6-(1-methyl-piperidin-4-carbonyl)-pyridin-2-yl]-propanamide) useful in the synthesis of lasmiditan, to a method for obtaining same, to the use of said intermediate for preparing lasmiditan, to a method for preparing lasmiditan making use of said intermediate, and to a method for preparing an intermediate ((6-amino-pyridin-2-yl)-(1-methyl-piperidin-4-yl)-methanone) from (2,2-dimethyl-N-[6-(1-methyl-piperidin-4-carbonyl)-pyridin-2-yl]-propanamide).

  该发明涉及一种新的中间体，(2,2-二甲基-N-[6-(1-甲基哌啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-丙酰胺)，用于合成拉斯米替坦，以及用于获得该中间体的方法，使用该中间体制备拉斯米替坦的方法，利用该中间体制备拉斯米替坦的方法，以及从(2,2-二甲基-N-[6-(1-甲基哌啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-丙酰胺)制备一种中间体((6-氨基-吡啶-2-基)-(1-甲基哌啶-4-基)-甲酮)的方法。
• [EN] PROCESS FOR PREPARATION OF LASMIDITAN<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE LASMIDITAN
  申请人：GLENMARK LIFE SCIENCES LTD

  公开号：WO2021152462A1

  公开（公告）日：2021-08-05

  The present invention relates to a process for the preparation of lasmiditan, a compound of formula I, or pharmaceutically acceptable salts thereof, the process comprising reacting a compound of formula IV with morpholine to obtain a compound of formula II, reacting the of formula III with a compound of formula IIA to obtain lasmiditan or salt thereof.

  本发明涉及一种制备拉司米他丹（lasmiditan）的过程，该化合物的化学式为I，或其药用可接受的盐，该过程包括将化合物IV与吗啡啶反应，得到化合物II，将化合物III与化合物IIA反应，得到拉司米他丹或其盐。
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF LASMIDITAN AND OF A SYNTHESIS INTERMEDIATE<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE LASMIDITAN ET D'UN INTERMÉDIAIRE DE SYNTHÈSE
  申请人：OLON SPA

  公开号：WO2021116979A1

  公开（公告）日：2021-06-17

  The present invention refers to a process for the preparation of Lasmiditan and of a synthesis intermediate of formula (II).

  本发明涉及一种用于制备拉司米他坦（Lasmiditan）和式（II）合成中间体的过程。