(R)-(+)-杀鼠灵 | 5543-58-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 香豆素及其衍生物
• 中文名称: (R)-(+)-杀鼠灵
• 中文别名: R-文拉法辛；(R)-(+)华法令
• 英文名称: R-warfarin
• 英文别名: (+)-Warfarin；(R)-4-hydroxy-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)-chromen-2-one；[14C]-(+)-Warfarin；(R)-Warfarin；4-hydroxy-3-[(1R)-3-oxo-1-phenylbutyl]chromen-2-one
• CAS: 5543-58-8
• 化学式: C₁₉H₁₆O₄
• mdl: MFCD00272376
• 分子量: 308.334
• InChiKey: PJVWKTKQMONHTI-OAHLLOKOSA-N

物化性质

• 熔点：
  ≥170 °C
• 沸点：
  515.2±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.307±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  在DMF中可溶
• 稳定性/保质期：
  常温常压下稳定，是一种白色固体。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.7
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.157
• 拓扑面积：
  63.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

ADMET

代谢

人类肝脏细胞色素P450酶参与R型和S型华法林对映体的7-羟基化反应。

Human liver cytochrome P450 enzymes involved in the 7-hydroxylation of R- and S-warfarin enantiomers.

来源:DrugBank

代谢

(R)-华法林已知的人类代谢物包括(R)-10-羟基华法林、(R)-4'-羟基华法林、(R)-6-羟基华法林、(R)-8-羟基华法林以及4,7-二羟基-3-[(1R)-3-氧代-1-苯基丁基]香豆素-2-酮。

(R)-warfarin has known human metabolites that include (R)-10-Hydroxywarfarin, (R)-4'-Hydroxywarfarin, (R)-6-Hydroxywarfarin, (R)-8-Hydroxywarfarin, and 4,7-dihydroxy-3-[(1R)-3-oxo-1-phenylbutyl]chromen-2-one.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

吸收、分配和排泄

• 分布容积

根据Lane等人的研究，分布容积为10.9L（95%置信区间8.63，13.2）。

The volume of distribution was 10.9L (95% confidence interval 8.63, 13.2), according to a study by Lane et al. [A7166]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

0.125升/小时，（95%置信区间0.115, 0.135）在一位70公斤、69.8岁的个体中，其CYP2C19和CYP3A4基因型为野生型。

0.125L/h, (95% confidence interval 0.115, 0.135) in a 70kg individual aged 69.8yr with the wild type CYP2C19 and CYP3A4 genotypes.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险品标志：
  T
• 危险类别码：
  R52/53,R48/25,R61
• 危险品运输编号：
  UN 2811 6.1/PG 1
• WGK Germany：
  3
• 安全说明：
  S45,S53,S61
• 储存条件：
  2-8℃避光，存放在阴凉干燥处，密封保存。

制备方法与用途

华法林是一种抗凝血剂，它通过干扰维生素K与维生素K氧化型之间的相互转化以及维生素K在多个凝血级联蛋白羧化过程中的作用来发挥作用，从而抑制血液凝固。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (R)-(+)-杀鼠灵 在 正丁基锂 、 水 、 [Mn(CO)₄Br]₂ 、 potassium carbonate 、 potassium hydrogencarbonate 作用下， 以 四氢呋喃 、 正己烷 、 甲苯 、 乙腈 、 正戊烷 为溶剂， 反应 9.17h， 生成 3-((1S,Z)-5-(4-chlorophenyl)-3-hydroxy-3-methyl-1-phenyl-5-(4-(trifluoromethyl)phenyl)pent-4-en-1-yl)-4-methoxy-2H-chromen-2-one
  参考文献：
  名称：

  内部炔烃的高效二聚锰催化的选择性氢芳基化反应。

  摘要：

  在水存在下，在没有配体参与的空气气氛下，我们已经开发了一种通用且可预测的锰催化内部炔烃加氢芳基化反应。与其他广泛使用的过渡金属催化剂（包括钯，铑，镍或铜）相比，该反应具有独特的催化特性。简单的操作，高效和出色的官能团兼容性使该协议可用于90多种结构不同的内部炔烃，克服了炔烃的电子和空间效应的影响。其独特的区域选择性和化学选择性来自于锰基催化剂对固有的双重控制策略（受阻炔丙基醇）的固有反应性，而无需安装外部引导基团。

  DOI：

  10.1002/anie.202004950
• 作为产物：
  描述：

  华法林 在 (+)-1,2-双((2S,5S)-2,5-二乙基磷)苯 盐酸 、 copper(l) iodide 、 氢气 、 sodium methylate 作用下， 以 吡啶 、 甲醇 为溶剂， 反应 5.0h， 生成 (R)-(+)-杀鼠灵
  参考文献：
  名称：

  R和S的第一个实用的不对称合成-Warfarin

  摘要：

  通过使用新颖的两步“手性转换”策略和DuPHOS-Rh（I）催化的不对称氢化反应，开发了华法林Ia和Ib两种对映体的高效合成方法。

  DOI：

  10.1016/0040-4039(96)01796-0

文献信息

• First aromatic amine organocatalysed activation of α,β-unsaturated ketones
  作者：Isaac G. Sonsona、Eugenia Marqués-López、M. Concepción Gimeno、Raquel P. Herrera

  DOI：10.1039/c9nj02392e

  日期：——

  This work provides an unprecedented example of a chiral aromatic amine used to activate α,β-unsaturated ketones in asymmetric aminocatalysis. Chiral aromatic diamine VII has been efficiently employed, as a proof of concept, in the Michael addition reaction between benzylideneacetones (1a–f) and coumarins (2a–d). The reaction gives rise to warfarin derivatives 3 with promising results using this family

  这项工作提供了一个空前的手性芳香胺实例，用于在不对称氨基催化中活化α，β-不饱和酮。作为概念证明，手性芳族二胺VII已有效地用于亚苄基丙酮（1a–f）和香豆素（2a–d）之间的迈克尔加成反应。该反应首次使用该族催化剂产生了具有可喜结果的华法林衍生物3。进行的其他研究支持了手性催化剂VII活化的双功能模式以及催化剂VII与亚苄基丙酮1之间相互作用的共价性质。
• Evaluation of the Edman degradation product of vancomycin bonded to core-shell particles as a new HPLC chiral stationary phase
  作者：Garrett Hellinghausen、Diego A. Lopez、Jauh T. Lee、Yadi Wang、Choyce A. Weatherly、Abiud E. Portillo、Alain Berthod、Daniel W. Armstrong

  DOI：10.1002/chir.22985

  日期：2018.9

  macrocyclic glycopeptide‐based chiral stationary phase (CSP), prepared via Edman degradation of vancomycin, was evaluated as a chiral selector for the first time. Its applicability was compared with other macrocyclic glycopeptide‐based CSPs: TeicoShell and VancoShell. In addition, another modified macrocyclic glycopeptide‐based CSP, NicoShell, was further examined. Initial evaluation was focused on the complementary

  通过对万古霉素的Edman降解制备的修饰的基于大环糖肽的手性固定相（CSP）被首次评估为手性选择剂。将其适用性与其他基于大环糖肽的CSP（TeicoShell和VancoShell）进行了比较。此外，还进一步检查了另一种基于大环糖肽的修饰CSP NicoShell。最初的评估集中在与这些糖肽的互补行为上。根据以前的工作，使用了一种筛选方法，用于对50种手性化合物的对映体分离，其中包括氨基酸，农药，兴奋剂和多种药物。使用表面多孔（核-壳）颗粒载体可实现快速有效的手性分离。总体，万古霉素埃德曼降解产物（EDP）与TeicoShell类似，在极性离子模式下对酸性化合物具有高对映选择性。使用液相色谱-质谱联用EDP同时分离5种外消旋脯氨酸的对映异构体，时间约为3分钟。其他亮点包括同时用VancoShell液相色谱分离rac-amphetamine和rac-methamphetamine，用Nico
• Enantioseparation of mandelic acid on vancomycin column: Experimental and docking study
  作者：Mostafa Shahnani、Yahya Sefidbakht、Shokoofeh Maghari、Ahmad Mehdi、Hassan Rezadoost、Alireza Ghassempour

  DOI：10.1002/chir.23273

  日期：2020.11

  enantiomers of mandelic acid were separated by the synthetic vancomycin column. Finally, the interaction between vancomycin and R/S mandelic acid enantiomers was simulated by Auto‐dock Vina. The binding energies of interactions between R and S enantiomers and vancomycin chiral stationary phase were different. In the most probable interaction, the difference in mandelic acid binding energy was approximately

  迄今为止，关于万古霉素与外消旋化合物（包括扁桃酸）之间的相互作用，尚无详尽的报道。在当前的研究中，通过使用3-氨基丙基三乙氧基硅烷和琥珀酸酐接枝羧化二氧化硅微球，然后通过活化羧酸基团来固定万古霉素，制备了手性固定相。通过元素分析，傅立叶变换红外光谱，固态核磁共振和热重分析进行表征证明了二氧化硅表面的有效功能。扁桃酸的R和S对映体通过合成万古霉素柱分离。最后，万古霉素与R / S之间的相互作用扁桃酸对映体由Auto-dock Vina模拟。R和S对映异构体与万古霉素手性固定相之间相互作用的结合能不同。在最可能的相互作用中，扁桃酸结合能的差异约为0.2 kcal / mol。此外，万古霉素与R和S对映体相互作用的圆二色性光谱显示出不同的模式。因此，R和S扁桃酸对映异构体可占据各种结合口袋并与不同的万古霉素功能相互作用。这些观察结果强调了R和S的保留不同 万古霉素手性色谱柱中的扁桃酸对映体。
• Development of New HPLC Chiral Stationary Phases Based on Native and Derivatized Cyclofructans
  作者：Ping Sun、Chunlei Wang、Zachary S. Breitbach、Ying Zhang、Daniel W. Armstrong

  DOI：10.1021/ac902257a

  日期：2009.12.15

  An unusual class of chiral selectors, cyclofructans, is introduced for the first time as bonded chiral stationary phases. Compared to native cyclofructans (CFs), which have rather limited capabilities as chiral selectors, aliphatic- and aromatic-functionalized CF6s possess unique and very different enantiomeric selectivities. Indeed, they are shown to separate a very broad range of racemic compounds. In particular, aliphatic-derivatized CF6s with a low substitution degree baseline separate all tested chiral primary amines. It appears that partial derivatization on the CF6 molecule disrupts the molecular internal hydrogen bonding, thereby making the core of the molecule more accessible. In contrast, highly aromatic-functionalized CF6 stationary phases lose most of the enantioselective capabilities toward primary amines, however they gain broad selectivity for most other types of analytes. This class of stationary phases also demonstrates high “loadability” and therefore has great potential for preparative separations. The variations in enantiomeric selectivity often can be correlated with distinct structural features of the selector. The separations occur predominantly in the presence of organic solvents.

  首次引入一类不寻常的手性选择剂——环糊精作为键合型手性固定相。与天然环糊精（CFs）相比，其作为手性选择剂的能力相当有限，而脂族和芳族功能化的CF6具有独特且截然不同的对映体选择性。事实上，它们能够分离非常广泛的消旋化合物。特别是，低取代度的脂族衍生化CF6能够基线分离所有测试的手性伯胺。似乎部分衍生化作用于CF6分子会破坏分子内部的氢键，从而使分子核心更易接近。相比之下，高度芳族功能化的CF6固定相在伯胺的对映选择能力方面丧失了大部分能力，但它们对大多数其他类型的分析物获得了广泛的选择性。这类固定相还表现出高“负荷能力”，因此具有在制备分离方面的巨大潜力。对映体选择性的变化通常可以与选择剂的独特结构特征相关联。分离主要在有机溶剂存在下发生。
• Iron-catalyzed Michael reactions revisited: a synthetically useful process for the preparation of tri-carbonyl compounds and chiral warfarin
  作者：Hua-Meng Yang、Yue-Hua Gao、Li Li、Zhen-Yu Jiang、Guo-Qiao Lai、Chun-Gu Xia、Li-Wen Xu

  DOI：10.1016/j.tetlet.2010.05.074

  日期：2010.7

  The LBAs (Lewis acid-assisted Brønsted acid catalysis) is proposed as possible mechanistic process in the simple FeCl3-catalyzed Michael reactions of chalcones with active methylene compounds in organic solvents. And iron salts were found to be effective promoters in the asymmetric Michael addition of 4-hydroxycoumarin to α,β-unsaturated ketone, which resulted in excellent yield and high level of enantioselectivity

  提出在有机溶剂中，查耳酮与活性亚甲基化合物在简单的FeCl 3催化的迈克尔反应中，可能的机理过程是LBA（路易斯酸辅助的布朗斯台德酸催化）。发现铁盐是α-β-不饱和酮向4-羟基香豆素不对称迈克尔加成反应中的有效促进剂，在低催化量的情况下，具有优异的收率和高对映选择性（高达91％ee）。铁和简单的手性伯胺。