methyl 4-({2-[(1R,2R,3S)-3-{[dimethyl(2-methyl-2-propanyl)silyl]-oxy}-2-{(1E,3S)-3-{[dimethyl(2-methyl-2-propanyl)silyl]oxy}-4-[3-(methoxymethyl)phenyl]-1-buten-1-yl}-5-oxocyclopentyl]ethyl}sulfanyl)-butanoate | 256382-36-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: methyl 4-({2-[(1R,2R,3S)-3-{[dimethyl(2-methyl-2-propanyl)silyl]-oxy}-2-{(1E,3S)-3-{[dimethyl(2-methyl-2-propanyl)silyl]oxy}-4-[3-(methoxymethyl)phenyl]-1-buten-1-yl}-5-oxocyclopentyl]ethyl}sulfanyl)-butanoate
• 英文别名: methyl 4-[2-[(1R,2R,3R)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-[(E,3S)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4-[3-(methoxymethyl)phenyl]but-1-enyl]-5-oxocyclopentyl]ethylsulfanyl]butanoate
• CAS: 256382-36-2
• 化学式: C₃₆H₆₂O₆SSi₂
• 分子量: 679.122
• InChiKey: UBLCKAABGRQSKS-MSUUIRNLSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  8.99
• 重原子数：
  45
• 可旋转键数：
  20
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.72
• 拓扑面积：
  96.4
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  methyl 4-({2-[(1R,2R,3S)-3-{[dimethyl(2-methyl-2-propanyl)silyl]-oxy}-2-{(1E,3S)-3-{[dimethyl(2-methyl-2-propanyl)silyl]oxy}-4-[3-(methoxymethyl)phenyl]-1-buten-1-yl}-5-oxocyclopentyl]ethyl}sulfanyl)-butanoate 在 六氟合硅酸 、 水 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 反应 6.0h， 以89%的产率得到甲基4-({2-[(1R,2R,3S)-3-羟基-2-{(1E)-3-羟基-4-[3-(甲氧基甲基)苯基]-1-丁烯-1-基}-5-氧代环戊基]乙基}硫基)丁酸酯
  参考文献：
  名称：

  选择性EP4受体激动剂ONO-4819的改进合成

  摘要：

  高度选择性的EP4-受体激动剂ONO-4819的改进合成已经被开发出来。先前的合成方法具有几个缺点，其中一个关键的问题是难以除去副产物，导致活性药物成分（API）的质量不能令人满意。此外，在通过联萘酚改性的氢化铝锂立体选择性还原烯酮中间体时，低浓度的反应条件和繁琐的纯化步骤以除去过量的联萘酚是API生产过程中的关键问题。在改进的过程中，我们开发了使用γ-硫代丁内酯代替硫代乙酸钾作为硫源的改进条件，以引入含硫的C4侧链而不会形成副产物。对于手性醇的立体选择性合成，发现（-）-DIP-氯化物还原是最好的方法，这不仅可以提高对映选择性，而且可以提高纯化过程中去除手性改性剂的工作量。此外，苯甲酰基和叔丁基二甲基甲硅烷基作为羟基官能团的保护基用于所有中间体的精确工艺控制。通过改变这些保护基团，可以通过结晶中间体严格控制ONO-4819的纯度。因此，开发了具有高化学纯度的用于ONO-4819的改进的稳健方法。

  DOI：

  10.1021/jo901497u
• 作为产物：
  描述：

  3-(S)-hydroxy-4-(3-methoxymethylphenyl)-1-butyne 在 咪唑 、 4-二甲氨基吡啶 、 Schwartz's reagent 、 偶氮二异丁腈 、 二叔丁基过氧化物 、 叔丁基锂 、 三正丁基氢锡 、 甲基磺酰氯 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醚 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 正戊烷 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 methyl 4-({2-[(1R,2R,3S)-3-{[dimethyl(2-methyl-2-propanyl)silyl]-oxy}-2-{(1E,3S)-3-{[dimethyl(2-methyl-2-propanyl)silyl]oxy}-4-[3-(methoxymethyl)phenyl]-1-buten-1-yl}-5-oxocyclopentyl]ethyl}sulfanyl)-butanoate
  参考文献：
  名称：

  Design and synthesis of a selective EP4-receptor agonist. Part 3: 16-phenyl-5-thiaPGE1 and 9-β-halo derivatives with improved stability

  摘要：

  To identify a new selective EP4-agonist with improved chemical stability, further chemical modification of those reported previously was continued. We focused our attention on chemical modification of the alpha chain of 3,7-dithiaPGE(1), and selected 5-thiaPGE(1), as a new chemical lead, Introduction of an optimized omega to chain to the 5-thiaPG skeleton afforded in-methoxymethyl derivative 33a, which showed the most potent EP4-receptor agonist activity and good subtype-selectivity both in vitro and in vivo. 9beta-HaloPGF derivatives were also synthesized and biologically evaluated in an attempt to block self-degradation of the beta-hydroxyketone moiety. Among these series, 39a and 39b showed potent agonist activity and good subtype-selectivity. Structure-activity relationships (SARs) are also discussed. (C) 2002 Elsevier Science Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/s0968-0896(02)00031-7

文献信息

• Design and synthesis of a selective EP4-receptor agonist. Part 3: 16-phenyl-5-thiaPGE1 and 9-β-halo derivatives with improved stability
  作者：T Maruyama

  DOI：10.1016/s0968-0896(02)00031-7

  日期：2002.6

  To identify a new selective EP4-agonist with improved chemical stability, further chemical modification of those reported previously was continued. We focused our attention on chemical modification of the alpha chain of 3,7-dithiaPGE(1), and selected 5-thiaPGE(1), as a new chemical lead, Introduction of an optimized omega to chain to the 5-thiaPG skeleton afforded in-methoxymethyl derivative 33a, which showed the most potent EP4-receptor agonist activity and good subtype-selectivity both in vitro and in vivo. 9beta-HaloPGF derivatives were also synthesized and biologically evaluated in an attempt to block self-degradation of the beta-hydroxyketone moiety. Among these series, 39a and 39b showed potent agonist activity and good subtype-selectivity. Structure-activity relationships (SARs) are also discussed. (C) 2002 Elsevier Science Ltd. All rights reserved.
• An Improved Synthesis of the Selective EP4 Receptor Agonist ONO-4819
  作者：Chisa Ohta、Shin-itsu Kuwabe、Tai Shiraishi、Ikuo Shinohara、Hiroshi Araki、Shigeru Sakuyama、Takayuki Makihara、Yasufumi Kawanaka、Shuichi Ohuchida、Takuya Seko

  DOI：10.1021/jo901497u

  日期：2009.11.6

  improved synthesis of the highly selective EP4-receptor agonist ONO-4819 has been developed. The previous synthesis suffered from several drawbacks, in which a critical one is the difficulty in the removal of byproducts leading to unsatisfactory quality of the active pharmaceutical ingredient (API). Furthermore, on stereoselective reduction of an enone intermediate by binaphthol-modified lithium aluminum

  高度选择性的EP4-受体激动剂ONO-4819的改进合成已经被开发出来。先前的合成方法具有几个缺点，其中一个关键的问题是难以除去副产物，导致活性药物成分（API）的质量不能令人满意。此外，在通过联萘酚改性的氢化铝锂立体选择性还原烯酮中间体时，低浓度的反应条件和繁琐的纯化步骤以除去过量的联萘酚是API生产过程中的关键问题。在改进的过程中，我们开发了使用γ-硫代丁内酯代替硫代乙酸钾作为硫源的改进条件，以引入含硫的C4侧链而不会形成副产物。对于手性醇的立体选择性合成，发现（-）-DIP-氯化物还原是最好的方法，这不仅可以提高对映选择性，而且可以提高纯化过程中去除手性改性剂的工作量。此外，苯甲酰基和叔丁基二甲基甲硅烷基作为羟基官能团的保护基用于所有中间体的精确工艺控制。通过改变这些保护基团，可以通过结晶中间体严格控制ONO-4819的纯度。因此，开发了具有高化学纯度的用于ONO-4819的改进的稳健方法。