methyl 4-[2-[(1R,2S)-2-[(E,3S)-3-hydroxy-4-[3-(methoxymethyl)phenyl]but-1-enyl]-5-oxocyclopent-3-en-1-yl]ethylsulfanyl]butanoate | 443987-99-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: methyl 4-[2-[(1R,2S)-2-[(E,3S)-3-hydroxy-4-[3-(methoxymethyl)phenyl]but-1-enyl]-5-oxocyclopent-3-en-1-yl]ethylsulfanyl]butanoate
• CAS: 443987-99-3
• 化学式: C₂₄H₃₂O₅S
• 分子量: 432.581
• InChiKey: GXRANQFSCVTQDV-QEKWUUMKSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  14
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  98.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  methyl 4-[2-[(1R,2S)-2-[(E,3S)-3-hydroxy-4-[3-(methoxymethyl)phenyl]but-1-enyl]-5-oxocyclopent-3-en-1-yl]ethylsulfanyl]butanoate 在 copper(l) iodide 、 lithium aluminium tetrahydride 作用下， 以 四氢呋喃 、 六甲基磷酰三胺 为溶剂， 反应 3.0h， 以74%的产率得到11-deoxy-16-(3-methoxymethyl)phenyl-ω-tetranor-5-thiaPGE1 methyl ester
  参考文献：
  名称：

  Discovery of an 8-Aza-5-thiaProstaglandin E1 Analog as a Highly Selective EP4 Receptor Agonist

  摘要：

  为了发现一种口服可用的EP4亚型选择性激动剂，合成并评估了一系列8-氮原子前列腺素E1（PGE1）类似物对PGE2受体亚型的亲和力。此外，还研究了这些化合物的结构-活性关系。在测试的化合物中，8-氮PGE1类似物6和8-氮-5-硫PGE1类似物12对EP4受体具有高效的亲和力、良好的功能活性和优异的亚型选择性。此外，这些类似物在人体肝微粒体中表现出良好的稳定性。因此，我们得出结论，这两系列的8-氮PGE1类似物可能是口服可用的EP4亚型选择性激动剂的有前景的化学先导物。

  DOI：

  10.1248/cpb.59.1494
• 作为产物：
  描述：

  甲基4-({2-[(1R,2R,3S)-3-羟基-2-{(1E)-3-羟基-4-[3-(甲氧基甲基)苯基]-1-丁烯-1-基}-5-氧代环戊基]乙基}硫基)丁酸酯 在 盐酸 、 溶剂黄146 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 5.0h， 以48%的产率得到methyl 4-[2-[(1R,2S)-2-[(E,3S)-3-hydroxy-4-[3-(methoxymethyl)phenyl]but-1-enyl]-5-oxocyclopent-3-en-1-yl]ethylsulfanyl]butanoate
  参考文献：
  名称：

  Discovery of an 8-Aza-5-thiaProstaglandin E1 Analog as a Highly Selective EP4 Receptor Agonist

  摘要：

  为了发现一种口服可用的EP4亚型选择性激动剂，合成并评估了一系列8-氮原子前列腺素E1（PGE1）类似物对PGE2受体亚型的亲和力。此外，还研究了这些化合物的结构-活性关系。在测试的化合物中，8-氮PGE1类似物6和8-氮-5-硫PGE1类似物12对EP4受体具有高效的亲和力、良好的功能活性和优异的亚型选择性。此外，这些类似物在人体肝微粒体中表现出良好的稳定性。因此，我们得出结论，这两系列的8-氮PGE1类似物可能是口服可用的EP4亚型选择性激动剂的有前景的化学先导物。

  DOI：

  10.1248/cpb.59.1494

文献信息

• An Improved Synthesis of the Selective EP4 Receptor Agonist ONO-4819
  作者：Chisa Ohta、Shin-itsu Kuwabe、Tai Shiraishi、Ikuo Shinohara、Hiroshi Araki、Shigeru Sakuyama、Takayuki Makihara、Yasufumi Kawanaka、Shuichi Ohuchida、Takuya Seko

  DOI：10.1021/jo901497u

  日期：2009.11.6

  improved synthesis of the highly selective EP4-receptor agonist ONO-4819 has been developed. The previous synthesis suffered from several drawbacks, in which a critical one is the difficulty in the removal of byproducts leading to unsatisfactory quality of the active pharmaceutical ingredient (API). Furthermore, on stereoselective reduction of an enone intermediate by binaphthol-modified lithium aluminum

  高度选择性的EP4-受体激动剂ONO-4819的改进合成已经被开发出来。先前的合成方法具有几个缺点，其中一个关键的问题是难以除去副产物，导致活性药物成分（API）的质量不能令人满意。此外，在通过联萘酚改性的氢化铝锂立体选择性还原烯酮中间体时，低浓度的反应条件和繁琐的纯化步骤以除去过量的联萘酚是API生产过程中的关键问题。在改进的过程中，我们开发了使用γ-硫代丁内酯代替硫代乙酸钾作为硫源的改进条件，以引入含硫的C4侧链而不会形成副产物。对于手性醇的立体选择性合成，发现（-）-DIP-氯化物还原是最好的方法，这不仅可以提高对映选择性，而且可以提高纯化过程中去除手性改性剂的工作量。此外，苯甲酰基和叔丁基二甲基甲硅烷基作为羟基官能团的保护基用于所有中间体的精确工艺控制。通过改变这些保护基团，可以通过结晶中间体严格控制ONO-4819的纯度。因此，开发了具有高化学纯度的用于ONO-4819的改进的稳健方法。