vardenafil hydrochloride | 224785-91-5

• 物质功能分类: 原料药 - 激素及调节内分泌功能类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: vardenafil hydrochloride
• 英文别名: 2-[2-ethoxy-5-(4-ethyl-piperazine-1-sulphonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one hydrochloride；2-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-4-ium-1-yl)sulfonylphenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one;chloride
• CAS: 224785-91-5
• 化学式: C₂₃H₃₂N₆O₄S*ClH
• 分子量: 525.072
• InChiKey: XCMULUAPJXCOHI-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  214-216°C
• 溶解度：
  DMSO：100mg/mL（190.45mM）；水：≥100mg/mL（190.45 mM）
• 蒸汽压力：
  3.4X10-19 mm Hg at 25 °C /Estimated/
• 亨利常数：
  Henry's Law constant = 1.9X10-21 atm-cu m/mol at 25 °C /Estimated/
• 解离常数：
  pKa1= 4.72; pKa2= 6.21 (tertiary amine) /Estimated/
• 碰撞截面：
  224.5 Ų [M+H]+ [CCS Type: TW, Method: calibrated with polyalanine and drug standards]

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -2.34
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.52
• 拓扑面积：
  119
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

ADMET

代谢

肝脏代谢，主要通过CYP3A4，CYP3A5和CYP2C异构体也有所贡献。主要循环代谢物M1，是通过伐地那非的哌嗪部分脱乙基生成的。M1还会进一步代谢。M1的血浆浓度大约是母体化合物的26%，占总药理活性的7%。这种代谢物显示出与伐地那非相似的磷酸二酯酶选择性特征，对PDE5的体外抑制效力为伐地那非的28%。

Hepatic metabolism, via CYP3A4, with contribution from CYP3A5 and CYP2C isoforms. Major circulating metabolite, M1, results from desethylation at the piperazine moiety of vardenafil. M1 is subject to further metabolism. The plasma concentration of M1 is approximately 26% of the parent compound and accounts for 7% of total pharmacologic activity. This metabolite shows a phosphodiesterase selectivity profile similar to that of vardenafil and an in vitro inhibitory potency for PDE5 28% of that of vardenafil.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 肝毒性

尽管使用相当广泛，伐地那非并未与临床上明显的肝脏损伤案例相关联，在治疗期间血清酶升高的情况也很少见。相关的PDE5抑制剂，西地那非和他达拉非已经与孤立的、罕见的急性肝损伤和黄疸案例有关联。发病潜伏期从几天到3个月不等，损伤模式通常是胆汁淤积。没有观察到自身免疫和免疫过敏特征，所有案例都是自限性的，没有残留损伤或急性肝衰竭。目前尚不清楚伐地那非是否可能引起类似的急性肝损伤。

Despite fairly extensive use, vardenafil has not been associated with clinically apparent cases of liver injury and serum enzyme elevations during therapy are rare. The related PDE5 inhibitors, sildenafil and tadalafil have been linked to isolated, rare instances of acute liver injury and jaundice. The latency to onset ranged from a few days to 3 months and the pattern of injury was usually cholestatic. Autoimmune and immunoallergic features were not observed and all cases were self-limited without residual injury or acute liver failure. Whether vardenafil can cause a similar form of acute liver injury is unknown.

来源:LiverTox

毒理性

• 相互作用

伐地那非尚未与其他治疗勃起功能障碍的方法联合进行研究；不推荐使用联合勃起功能障碍药物。

Vardenafil has not been studied in combination with other treatments for erectile dysfunction; use of combination erectile dysfunction medication is not recommended.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 相互作用

阿尔法阻滞剂，例如：特拉唑嗪、坦索罗辛、多沙唑嗪、普拉唑嗪、阿夫唑嗪：使用是禁忌的；联合用药可能导致低血压。

Alpha-blockers, such as: Terazosin, tamsulosin, doxazosin, prazosin, alfuzosin: Use is contraindicated; co-administration can produce hypotension)

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 相互作用

红霉素使健康志愿者服用伐地那非的AUC增加了4倍，Cmax增加了3倍。

Erythromycin produced a 4-fold increase in vardenafil AUC and a 3-fold increase in Cmax /when administered to healthy volunteers/.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 相互作用

当与Indinavir联合使用时， Levitra（伐地那非）的AUC（药时曲线下面积）增加了16倍，Cmax（最大血药浓度）增加了7倍，半衰期增加了2倍。建议在24小时内，与Indinavir联合使用时，不要超过一次/低剂量的Levitra。

Indinavir ... co-administered with Levitra ... resulted in a 16-fold increase in vardenafil AUC, a 7-fold increase in vardenafil C max and a 2-fold increase in vardenafil half-life. It is recommended not to exceed a single /low dose administration of/ Levitra dose in a 24-hour period when used in combination with indinavir.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

蛋白质结合：非常高：95%与血浆蛋白结合；可逆且与总药物浓度无关

Protein binding: Very high: 95% bound to plasma proteins; reversible and independent of total drug concentrations

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

迅速吸收；绝对生物利用度大约为15%。在健康志愿者中，单次20毫克剂量后，最高观察到的血浆浓度通常在空腹状态下口服给药后30分钟到2小时（中位数60分钟）之间达到。高脂肪餐会导致Cmax减少18%至50%。

Rapidly absorbed; absolute bioavailability is approximately 15%. Maximum observed plasma concentrations after a single 20 mg dose in healthy volunteers are usually reached between 30 minutes and 2 hours (median 60 minutes) after oral dosing in the fasted state. A high-fat meal causes a reduction in Cmax by 18% to 50%.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

通过给予家兔0.1毫克/公斤伐地那非增强一氧化氮（NO）引起的勃起受到其药代动力学特性的限制（Tmax=1小时；T1/2=1.2小时），尽管在7小时后观察到了勃起作用。在人类中，伐地那非被迅速吸收（Tmax大约40分钟）并且代谢较慢（T1/2大约4小时），其绝对生物利用度为14.5%（与西地那非的40%相比）。尽管高脂肪饮食的摄入不会影响药物的相对生物利用度，但它会延缓肠道吸收。同时给予CYP3A4抑制剂（如利托那韦）可能会影响肝脏代谢。伐地那非的活性代谢物M1是对PDE5的抑制效力为其母体化合物的四分之一，大约贡献了伐地那非整体疗效的7%。

Enhancement of nitric oxide (NO)-induced erections in rabbits by 0.1 mg/kg vardenafil is limited by its pharmacokinetic properties (Tmax=1 h; T1/2=1.2 h), although erectile effects have been observed after 7 h. In humans, vardenafil is rapidly absorbed (Tmax approximately 40 min) and more slowly metabolized (T1/2 approximately 4 h), with an absolute bioavailability of 14.5% (vs 40% for sildenafil). Although the consumption of high-fat meals does not affect the drug's relative bioavailability, it retards intestinal absorption. Coadministration of CYP3A4 inhibitors such as ritonavir can affect hepatic metabolism. M1, an active metabolite of vardenafil, is a four-fold-less potent inhibitor of PDE5 than its parent compound, contributing approximately 7% to vardenafil's overall efficacy.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

达峰时间：30分钟至2小时（口服给药，空腹状态）

Time to peak concentration: 30 minutes to 2 hours (oral dosing, fasted state)

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  6.1
• 危险性防范说明：
  P261,P264,P270,P271,P280,P302+P352,P304+P340,P310,P330,P361,P403+P233,P405,P501
• 危险品运输编号：
  2811
• 危险性描述：
  H301,H311,H331
• 储存条件：
  室温和干燥环境下使用。

制备方法与用途

盐酸伐地那非

盐酸伐地那非是一种治疗男性勃起功能障碍的药物，是勃起功能障碍的一线治疗方法。它由德国拜尔公司研制成功，并于2002年首次在美国上市。作为第二代5型磷酸二酯酶抑制剂，与西地那非一样，盐酸伐地那非同样在性生活前1小时左右口服后通过选择性抑制PDE5作用，阻断性刺激后释放的一氧化氮（NO）诱导生成的cGMP降解而提高其浓度，从而松弛动脉血管平滑肌、增强勃起功能。常见的不良反应包括头痛、脸红、胃部不适和色觉障碍等。

不良反应

盐酸伐地那非作为一次性治疗药物，在性生活前1小时左右口服后通过选择性抑制PDE5作用，阻断一氧化氮（NO）诱导生成的cGMP降解而提高其浓度，松弛动脉血管平滑肌、增强勃起功能。常见的不良反应包括头痛、脸红、胃部不适和色觉障碍等。

作用机制

盐酸伐地那非是一种高选择性、口服活性的有效磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂，IC50为0.7 nM，并对PDE1具有较高的选择性（IC50为180 nM）、PDE6的IC50为11 nM。盐酸伐地那非可非竞争性地抑制环磷酸鸟苷(cGMP)水解，从而提高cGMP水平，用于研究勃起功能障碍。

生物活性

• PDE5: IC50 0.7 nM
• PDE6: IC50 11 nM
• PDE1: IC50 180 nM

体外研究

盐酸伐地那非特异性地抑制磷酸二酯酶5(PDE5)对环磷酸鸟苷(cGMP)的水解，IC50值为0.7 nM。

靶点

PDE 类型	IC50 (nM)
PDE5	0.7 nM
PDE6	11 nM
PDE1	180 nM

此外，盐酸伐地那非、西地那非（西力士）和他达拉非都是治疗勃起功能障碍的一线药物，在药物的有效性、安全性和耐受性方面与阿朴吗啡没有显著差别。海绵体内注射前列腺素E1是ED的二线治疗方法，而尿道内给予前列腺素E1的有效性相对较低。结论认为PDE5抑制剂在治疗ED中具有有效、耐受性好和安全的特点；阿朴吗啡、海绵体内注射前列腺素E1及尿道内给予前列腺素E1的治疗方法也是有效的，且具有较好的耐受性。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  vardenafil hydrochloride 在 sodium hydroxide 、 水 、 盐酸 作用下， 以 丙酮 为溶剂， 反应 0.75h， 生成 vardenafil monohydrochloride trihydrate
  参考文献：
  名称：

  POLYMORPHIC FORMS OF VARDENAFIL

  摘要：

  翻译结果：瓦登非尔和瓦登非尔盐酸盐的晶态多型形式及其制备方法。

  公开号：

  US20070197535A1
• 作为产物：
  描述：

  伐地那非三水合盐酸盐 在 盐酸 、 水 作用下， 以 丙酮 为溶剂， 生成 vardenafil hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  勃起功能障碍药物伐地那非相关物质的合成和光谱表征

  摘要：

  摘要 Vardenafil hydrochloride trihydrate (Levitra) 用于治疗勃起功能障碍 (ED)，是 5 型磷酸二酯酶 (PDE-5) 的抑制剂。它保持较高水平的环磷酸鸟苷 (cGMP)，放松平滑肌，促进阴茎血流量，并增强勃起功能。在盐酸伐地那非三水合物原料药合成过程中，鉴定出伐地那非二聚体、伐地那非N-氧化物、伐地那非甘醇、伐地那非氧代哌嗪、伐地那非氧代乙酸和苯基伐地那非6种相关物质（杂质），并在此首次报道. 目前的工作描述了这些杂质的合成和表征。图形概要

  DOI：

  10.1080/00397911.2011.585268

文献信息

• Transition-Metal-Free Amine Oxidation: A Chemoselective Strategy for the Late-Stage Formation of Lactams
  作者：Robert J. Griffiths、Glenn A. Burley、Eric P. A. Talbot

  DOI：10.1021/acs.orglett.7b00021

  日期：2017.2.17

  A metal-free strategy for the formation of lactams via selective oxidation of cyclic secondary and tertiary amines is described. Molecular iodine facilitates both chemoselective and regioselective oxidation of C–H bonds directly adjacent to a cyclic amine. The mild conditions, functional group tolerance, and substrate scope are demonstrated using a suite of diverse small molecule cyclic amines, including

  描述了通过选择性氧化环状仲和叔胺形成内酰胺的无金属策略。分子碘促进与环胺直接相邻的C–H键的化学选择性和区域选择性氧化。使用包括临床批准的药物支架在内的各种多样的小分子环胺，证明了其温和的条件，官能团耐受性和底物范围。
• [EN] THE METHOD FOR MANUFACTURING OF VARDENAFIL AND ITS SALTS<br/>[FR] PROCÉDÉ DE FABRICATION DU VARDÉNAFIL ET DE SES SELS
  申请人：ZAKŁADY FARMACEUTYCZNE POLPHARMA S A

  公开号：WO2015093994A1

  公开（公告）日：2015-06-25

  The method of synthesizing vardenafil base, in anhydrous conditions, by chlorosulfonation of 2- (2-etoxy-phenyl)-5-methyl-7-propyl-iH-imidazo[5,l-fJ[l,2,4]triazin-4-one in a mixture of thionyl chloride and sulfurochloridic acid followed by amidation of the product, 4-etoxy-3-(5- methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-2-yl)benzene-sulfonic acid chloride with N-ethylpiperazine, in an aprotic solvent, in the presence of an inorganic base and the method of conversion the product, vardenafil base, to yield vardenafil monohydrochloride trihydrate having a melting point of 234 °C by contacting with water of the anhydrous modification V of vardenafil monohydrochloride in an organic solvent. The subject of the invention is also the anhydrous modification V of vardenafil monohydrochloride and its use in the preparation of vardenafil monohydrochloride trihydrate having a melting point of 234 °C.

  通过在硫酰氯和氯化硫酸的混合物中对2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-1H-咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮进行氯磺化，然后通过对产物4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酸氯化物与N-乙基哌嗪进行酰胺化，在无水条件下合成瓦登非尔碱的方法，随后通过将产物瓦登非尔碱与有机溶剂中的无水改性V型瓦登非尔单盐水接触，将瓦登非尔碱转化为熔点为234°C的瓦登非尔单盐三水合物的方法。该发明的内容还包括瓦登非尔单盐的无水改性V型及其在制备熔点为234°C的瓦登非尔单盐三水合物中的应用。
• [EN] LIQUID FILLED FORMULATIONS OF PDE5 INHIBITORS<br/>[FR] FORMULATIONS REMPLIES LIQUIDES D'INHIBITEURS DE PDE5
  申请人：MW ENCAP LTD

  公开号：WO2019081451A1

  公开（公告）日：2019-05-02

  The instant disclosure provides a composition comprising a capsule and a fill formulation for lipophilic salts of PDE5 inhibitors. Embodiments of the fill formulation contain a liquid, lipid vehicle in which the active ingredient is dissolved and present at relatively high amounts.

  即时披露提供了一种包括胶囊和填充配方的组合物，用于PDE5抑制剂的疏水性盐。填充配方的实施例包含一种液体、脂质载体，在其中活性成分被溶解并以相对较高的量存在。
• [EN] A METHOD FOR THE PREPARATION AND ISOLATION OF SALTS OF VARDENAFIL WITH ACIDS<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION ET D'ISOLEMENT DE SELS DE VARDÉNAFIL UTILISANT DES ACIDES
  申请人：ZENTIVA KS

  公开号：WO2013075680A1

  公开（公告）日：2013-05-30

  The subject of this invention provides a method of preparation and isolation of water-insoluble or partially soluble salts of vardenafil of formula 1, in particular its salts with acids in the ratio of components 1 : 1 (of formula 2a, HA stands for any acid), and of crystalline hydrates of said salts. These solid forms, in particular crystalline vardenafil hydrochloride trihydrate of formula 4, can be directly, without additional purification, used in preparation of a medicine for the therapy of erectile dysfunction. The present solution is based on using water as a suitable medium both for obtaining of extracts of the water-soluble forms of vardenafil, and for isolation and subsequent crystallization of solid water-insoluble or partially soluble salts of vardenafil with acids (1 : 1). Crystallization of the isolated salts takes place after adjustment of pH of the aqueous solutions by means of aqueous solutions of bases or acids, wherein no organic solvent or a mixture thereof with water is needed for the crystallization. The method according to this invention reduces costs for organic solvents, increases efficiency of isolation of the vardenafil salts with acids, and facilitates preparation of poorly stable hydrates of these salts.

  本发明的主题提供了一种制备和分离公式1的伐地那非水不溶性或部分可溶性盐的方法，特别是其与酸的成分比为1:1的盐（公式2a中，HA代表任何酸），以及所述盐的结晶水合物。这些固体形式，特别是公式4的结晶伐地那非盐酸盐三水合物，可以直接用于治疗勃起功能障碍的药物制剂的制备，无需额外的纯化。本发明的解决方案基于使用水作为合适的介质，既可以获得伐地那非水溶性形式的提取物，又可以分离和随后结晶伐地那非与酸（1:1）的固体水不溶性或部分可溶性盐。通过使用水溶液的碱或酸的调节，无需有机溶剂或其与水的混合物进行结晶。本发明的方法降低了有机溶剂的成本，提高了伐地那非与酸的盐的分离效率，并促进了这些盐的不稳定水合物的制备。
• 2-Phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors
  申请人：Niewohner Ulrich

  公开号：US20050070541A1

  公开（公告）日：2005-03-31

  The 2-phenyl-substituted imidazotriazinones having short, unbranched alkyl radicals in the 9-position are prepared from the corresponding 2-phenyl-imidazotriazinones by chlorosulphonation and subsequent reaction with the amines. The compounds inhibit cGMP-metabolizing phosphodiesterases and are suitable for use as active compounds in pharmaceuticals, for the treatment of cardiovascular and cerebrovascular disorders and/or disorders of the urogenital system, in particular for the treatment of erectile dysfunction.

  具有短的、无支链的烷基基团的2-苯基取代的咪唑三嗪酮是通过对应的2-苯基咪唑三嗪酮的氯磺化和后续与胺反应制备而成。这些化合物抑制cGMP代谢的磷酸二酯酶，适用于作为药物中的活性成分，用于治疗心血管和脑血管疾病和/或泌尿系统疾病，特别是用于治疗勃起功能障碍。