(S)-methyl 2-((3-((4-methoxyphenyl)carbamoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)oxy) acetate | 1287261-33-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (S)-methyl 2-((3-((4-methoxyphenyl)carbamoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)oxy) acetate
• 英文别名: (S)-methyl 2-((3-((4-methoxyphenyl)carbamoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)oxy)acetate；methyl 2-[[(3S)-3-[(4-methoxyphenyl)carbamoyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]oxy]acetate
• CAS: 1287261-33-9
• 化学式: C₂₀H₂₂N₂O₅
• 分子量: 370.405
• InChiKey: YJVNRZKGRQYMQP-SFHVURJKSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.1
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  85.9
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-methyl 2-((3-((4-methoxyphenyl)carbamoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)oxy) acetate 在 羟胺钾盐 、 O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 为溶剂， 反应 8.75h， 生成 tert-butyl (S)-1-((S)-7-(2-(hydroxyamino)-2-oxoethoxy)-3-(4-methoxyphenylcarbamoyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-1-oxopropan-2-ylcarbamate
  参考文献：
  名称：

  基于四氢异喹啉的异羟肟酸衍生物的开发：具有标记的体外和体内抗肿瘤活性的有效组蛋白脱乙酰基酶抑制剂。

  摘要：

  抑制组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）会导致几乎所有肿瘤细胞系中的生长停滞，分化和凋亡，从而促进HDACs成为抗肿瘤治疗的有希望的靶标。在我们先前的研究中，我们开发了一系列新型的1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸衍生物作为HDAC抑制剂（HDACi），其中化合物7d表现出有希望的HDAC8抑制和抗增殖活性。在本文中，我们报告了新型的带有四氢异喹啉的异羟肟酸类似物作为潜在的HDACi和抗癌药的设计和开发。这些化合物的体外生物学评估显示对HDAC8的抑制作用得到改善（化合物31a和31b的nM IC 50中等）抑制HDAC8的功能）和在多种肿瘤细胞系中有效抑制生长。最重要的是，与批准的HDACi异戊酰苯胺异羟肟酸（SAHA）相比，化合物25e，34a和34b在人乳腺癌（MDA-MB-231）异种移植模型中表现出出色的体内抗癌活性。总体而言，我们的结果表明，带有异羟肟酸的四氢异喹啉是开发新型HDACi作为潜在抗癌药的绝佳模板。

  DOI：

  10.1021/jm101605z
• 作为产物：
  描述：

  3,5-二碘-L-酪氨酸 在 盐酸 、 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 potassium carbonate 、 1-羟基苯并三唑 、 三乙胺 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 、 三氟乙酸 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙二醇二甲醚 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 18.0h， 生成 (S)-methyl 2-((3-((4-methoxyphenyl)carbamoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)oxy) acetate
  参考文献：
  名称：

  基于四氢异喹啉的异羟肟酸衍生物的开发：具有标记的体外和体内抗肿瘤活性的有效组蛋白脱乙酰基酶抑制剂。

  摘要：

  抑制组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）会导致几乎所有肿瘤细胞系中的生长停滞，分化和凋亡，从而促进HDACs成为抗肿瘤治疗的有希望的靶标。在我们先前的研究中，我们开发了一系列新型的1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸衍生物作为HDAC抑制剂（HDACi），其中化合物7d表现出有希望的HDAC8抑制和抗增殖活性。在本文中，我们报告了新型的带有四氢异喹啉的异羟肟酸类似物作为潜在的HDACi和抗癌药的设计和开发。这些化合物的体外生物学评估显示对HDAC8的抑制作用得到改善（化合物31a和31b的nM IC 50中等）抑制HDAC8的功能）和在多种肿瘤细胞系中有效抑制生长。最重要的是，与批准的HDACi异戊酰苯胺异羟肟酸（SAHA）相比，化合物25e，34a和34b在人乳腺癌（MDA-MB-231）异种移植模型中表现出出色的体内抗癌活性。总体而言，我们的结果表明，带有异羟肟酸的四氢异喹啉是开发新型HDACi作为潜在抗癌药的绝佳模板。

  DOI：

  10.1021/jm101605z

文献信息

• Discovery of a pair of diastereomers as potent HDACs inhibitors: determination of absolute configuration, biological activity comparison and computational study
  作者：Yingjie Zhang、Elizabeth S. Inks、Mengyuan Zhu、C. James Chou、Hao Fang、Minyong Li、Yuemao Shen、Fan Yi、Wenfang Xu

  DOI：10.1039/c3ra43249a

  日期：——

  Histone deacetylase inhibitors (HDACi) are still the focus of epigenetic modulator development due to their effective intervention in many pathological processes. In our previous research, a potent HDACi was designed, synthesized and validated as a promising antitumor candidate named ZYJ-34c. Enlarged scale synthesis of ZYJ-34c for further detailed research was hindered by the occurrence of a by-product, which was identified as an isomer of ZYJ-34c by HRMS and 1H NMR. Subsequent synthesis route modification and optimization revealed that these two isomers were a pair of epimers and their absolute configurations could be directly determined by our optimized synthesis routes, through which each optically pure epimer could be stereoselectively synthesized, respectively. Based on these results, we concluded that our previously reported absolute configuration of ZYJ-34c was incorrect. It is worth noting that the epimer of ZYJ-34c exhibited more potent HDACs inhibition and both in vitro and in vivo antitumor activities, and moreover, their different HDACs inhibitory activities could be rationalized by computational simulations of their binding modes in HDAC2.

  组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）由于其在多种病理过程中的有效干预，仍然是表观遗传调节剂开发的重点。在我们之前的研究中，设计、合成并验证了一种名为ZYJ-34c的有前途的抗肿瘤候选药物，它是一种强效的HDACi。由于产生了一种副产物，阻碍了ZYJ-34c的扩大规模合成，以便进一步详细研究，该副产物通过HRMS和1H NMR被鉴定为ZYJ-34c的异构体。随后的合成路线修改和优化揭示，这两个异构体是一对差向异构体，它们的绝对构型可以通过我们优化的合成路线直接确定，通过这些路线，每个光学纯的差向异构体可以分别进行立体选择性合成。基于这些结果，我们得出结论，我们之前报道的ZYJ-34c的绝对构型是不正确的。值得注意的是，ZYJ-34c的差向异构体表现出更强的HDACs抑制活性以及体外和体内的抗肿瘤活性，而且，它们不同的HDACs抑制活性可以通过对其在HDAC2中结合模式的计算模拟得到合理化解释。
• Design and Synthesis of a Tetrahydroisoquinoline-Based Hydroxamate Derivative (ZYJ-34v), An Oral Active Histone Deacetylase Inhibitor with Potent Antitumor Activity
  作者：Yingjie Zhang、Chunxi Liu、C. James Chou、Xuejian Wang、Yuping Jia、Wenfang Xu

  DOI：10.1111/cbdd.12144

  日期：2013.8

  hydroxamic acid derivatives as histone deacetylase inhibitors (Bioorg Med Chem, 2010, 18, 1761-1772; J Med Chem, 2011, 54, 2823-2838), among which, compound ZYJ-34c (1) was identified and validated as the most potent one with marked in vitro and in vivo antitumor potency (J Med Chem, 2011, 54, 5532-5539.). Herein, further modification in 1 afforded another oral active analog ZYJ-34v (2) with simplified structure

  在我们之前的研究中，我们开发了一系列新的基于四氢异喹啉的异羟肟酸衍生物作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂（Bioorg Med Chem, 2010, 18, 1761-1772; J Med Chem, 2011, 54, 2823-2838），其中，化合物 ZYJ-34c (1) 被鉴定并验证为最有效的一种，具有显着的体外和体内抗肿瘤效力 (J Med Chem, 2011, 54, 5532-5539.)。在本文中，1中的进一步修饰提供了另一种具有简化结构和较低分子量的口服活性类似物ZYJ-34v(2)。化合物 2 的生物学评价显示对组蛋白脱乙酰酶 1、2、3 和 6 的有效抑制，这通过蛋白质印迹分析结果得到证实。最重要的是，相对于已获批的组蛋白去乙酰化酶抑制剂 SAHA，化合物 2 表现出类似的甚至更有效的体外和体内抗肿瘤活性。
• Discovery of a Tetrahydroisoquinoline-Based Hydroxamic Acid Derivative (ZYJ-34c) as Histone Deacetylase Inhibitor with Potent Oral Antitumor Activities
  作者：Yingjie Zhang、Hao Fang、Jinhong Feng、Yuping Jia、Xuejian Wang、Wenfang Xu

  DOI：10.1021/jm200577a

  日期：2011.8.11

  Histone deacetylase (HDAC) has emerged as an attractive target for the development of antitumor agents during the past decade. Previously tetrahydroisoquinoline-bearing hydroxamic acid analogue, ZYJ-25e (1), was identified and validated as a potent histone deacetylase inhibitor (HDACi) with marked in vitro and in vivo antitumor potency. In the present study, further modification of 1 led to another more potent, orally active HDACi, ZYJ-34c (4). Compared to FDA-approved drug suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA), compound 4 exhibited higher in vivo antitumor potency in a human breast carcinoma (MDA-MB-231) xenograft model and in a mouse hepatoma-22 (H22) pulmonary metastasis model and similar in vivo antitumor potency in a human colon tumor (HCT116) xenograft model.
• Development of Tetrahydroisoquinoline-Based Hydroxamic Acid Derivatives: Potent Histone Deacetylase Inhibitors with Marked in Vitro and in Vivo Antitumor Activities
  作者：Yingjie Zhang、Jinhong Feng、Yuping Jia、Xuejian Wang、Lei Zhang、Chunxi Liu、Hao Fang、Wenfang Xu

  DOI：10.1021/jm101605z

  日期：2011.4.28

  Inhibition of histone deacetylase (HDAC) results in growth arrest, differentiation, and apoptosis in nearly all tumor cell lines, promoting HDACs as promising targets for antitumor therapy. In our previous study we developed a novel series of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid derivatives as HDAC inhibitors (HDACi), among which compound 7d exhibited promising HDAC8 inhibitory and antiproliferative

  抑制组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）会导致几乎所有肿瘤细胞系中的生长停滞，分化和凋亡，从而促进HDACs成为抗肿瘤治疗的有希望的靶标。在我们先前的研究中，我们开发了一系列新型的1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸衍生物作为HDAC抑制剂（HDACi），其中化合物7d表现出有希望的HDAC8抑制和抗增殖活性。在本文中，我们报告了新型的带有四氢异喹啉的异羟肟酸类似物作为潜在的HDACi和抗癌药的设计和开发。这些化合物的体外生物学评估显示对HDAC8的抑制作用得到改善（化合物31a和31b的nM IC 50中等）抑制HDAC8的功能）和在多种肿瘤细胞系中有效抑制生长。最重要的是，与批准的HDACi异戊酰苯胺异羟肟酸（SAHA）相比，化合物25e，34a和34b在人乳腺癌（MDA-MB-231）异种移植模型中表现出出色的体内抗癌活性。总体而言，我们的结果表明，带有异羟肟酸的四氢异喹啉是开发新型HDACi作为潜在抗癌药的绝佳模板。