唑来膦酸 | 118072-93-8

• 物质功能分类: 有机原料 - 有机膦化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 有机膦酸及其衍生物
• 中文名称: 唑来膦酸
• 中文别名: 唑来磷酸；1-羟基-2-(咪唑-1-基)-亚乙基-1,1-二磷酸；唑仑膦酸；[1-羟基-2-(1H-咪唑-1-基)亚乙基]二磷酸一水合物；唑来膦酸一水合物；唑来膦酸盐
• 英文名称: 1-hydroxy-2-(imidazol-1-yl)ethylidene-1,1-bisphosphonic acid
• 英文别名: Zoledronic acid；zoledronate；Zol；(1-hydroxy-2-imidazol-1-yl-1-phosphono-ethyl)phosphonic acid；zolendronic acid；(1-hydroxy-2-(1H-imidazol-1-yl)ethane-1,1-diyl)bis(phosphonic acid)；1-hydroxy-3-(1H-imidazol-1-yl)ethane-1,1-diylbisphosphonic acid；2-(imidazol-1-yl)-1-hydroxyethane-1,1-diphosphonic acid；zometa；(1-hydroxy-2-imidazol-1-yl-1-phosphonoethyl)phosphonic acid
• CAS: 118072-93-8
• 化学式: C₅H₁₀N₂O₇P₂
• 分子量: 272.091
• InChiKey: XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  193-2040C (dec)
• 沸点：
  764.0±70.0 °C(Predicted)
• 密度：
  2.13±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于水（高达2mg/ml）。
• 物理描述：
  Solid

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -4.3
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  153
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  8

ADMET

代谢

唑来膦酸在活体内不被代谢。

Zoledronic acid is not metabolized _in vivio_.

来源:DrugBank

代谢

唑来膦酸在体外不抑制人P450酶，在体内也不进行生物转化。 消除途径：在64名患有癌症和骨转移的患者中，平均（±标准差）24小时内尿液中回收了39±16%的给予的唑来膦酸剂量，在第二天之后尿液中仅发现微量药物。 半衰期：146小时

Zoledronate does not inhibit human P450 enzymes in vitro and does not undergo biotransformation in vivo. Route of Elimination: In 64 patients with cancer and bone metastases, on average (± s.d.) 39 ± 16% of the administered zoledronic acid dose was recovered in the urine within 24 hours, with only trace amounts of drug found in urine post-Day 2. Half Life: 146 hours

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 毒性总结

唑来膦酸对骨组织的作用部分基于其对羟基磷灰石的亲和力，羟基磷灰石是骨矿质基质的一部分。唑来膦酸还针对法尼基焦磷酸（FPP）合酶。含氮双膦酸盐如唑来膦酸似乎作为异戊二烯二磷酸脂类的类似物发挥作用，从而抑制FPP合酶，该酶位于甲羟戊酸途径中。在破骨细胞中抑制这种酶可以阻止异戊二烯脂类（FPP和GGPP）的生物合成，这些脂类对于小GTPase信号蛋白的翻译后法尼基化和香叶基化是必不可少的。这种活性抑制了破骨细胞的活动，并减少了骨吸收和转换。在绝经后妇女中，它降低了骨转换的升高速率，从而导致平均而言，骨量有净增长。

The action of zoledronate on bone tissue is based partly on its affinity for hydroxyapatite, which is part of the mineral matrix of bone. Zoledronate also targets farnesyl pyrophosphate (FPP) synthase. Nitrogen-containing bisphosphonates such as zoledronate appear to act as analogues of isoprenoid diphosphate lipids, thereby inhibiting FPP synthase, an enzyme in the mevalonate pathway. Inhibition of this enzyme in osteoclasts prevents the biosynthesis of isoprenoid lipids (FPP and GGPP) that are essential for the post-translational farnesylation and geranylgeranylation of small GTPase signalling proteins. This activity inhibits osteoclast activity and reduces bone resorption and turnover. In postmenopausal women, it reduces the elevated rate of bone turnover, leading to, on average, a net gain in bone mass.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：唑来膦酸

Compound:zoledronate

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

药物性肝损伤标注：低药物性肝损伤关注

DILI Annotation:Less-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：没有匹配项

Label Section:No match

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

参考文献：M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. 美国食品药品监督管理局批准的药物标签用于研究药物诱导的肝损伤，《药物发现今日》，16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank：按人类发展药物诱导肝损伤风险排名的最大参考药物清单。《药物发现今日》2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

References:M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. FDA-Approved Drug Labeling for the Study of Drug-Induced Liver Injury, Drug Discovery Today, 16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank: the largest reference drug list ranked by the risk for developing drug-induced liver injury in humans. Drug Discov Today 2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

一个4毫克的静脉注射剂量达到的最大血药浓度为370±78.5纳克/毫升，达到最大浓度的时间为0.317±0.014小时，药时曲线下面积为788±181纳克*小时/毫升。一个5毫克的静脉注射剂量达到的最大血药浓度为471±76.1纳克/毫升，达到最大浓度的时间为0.368±0.005小时，药时曲线下面积为917±226纳克*小时/毫升。

A 4mg intravenous dose reaches a Cmax of 370±78.5ng/mL, with a Tmax of 0.317±0.014h, and an AUC of 788±181ng\*h/mL. A 5mg intravenous dose reaches a Cmax of 471±76.1ng/mL, with a Tmax of 0.368±0.005h, and an AUC of 917±226ng\*h/mL.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

唑来膦酸有39 ± 16%以未代谢的母药形式通过尿液排出。

Zoledronic acid is 39 ± 16% eliminated in the urine as the unmetabolized parent drug.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

唑来膦酸具有3.7 ± 2.0 L/h的肾清除率。

Zoledronic acid has a renal clearance of 3.7 ± 2.0 L/h.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 安全说明：
  S24/25,S36/37/39
• 危险类别码：
  R21/22
• 海关编码：
  2933290090
• 危险性防范说明：
  P501,P202,P201,P264,P280,P302+P352,P308+P313,P337+P313,P305+P351+P338,P362+P364,P332+P313,P405
• 危险性描述：
  H315,H319,H361
• 储存条件：
  室温

制备方法与用途

理化性质

唑来膦酸一水合物为白色粉末，无味，在氢氧化钠溶液中易溶，但在水中微溶、甲醇、乙醇和二氯甲烷中不溶。其熔点在237℃-240℃之间。该化合物具有生物碱结构，可与碘化铋钾生成橙黄色沉淀。取20mg唑来膦酸加入20mL水中，pH值在2.0-3.5之间。

药理作用

唑来膦酸为第三代双膦酸盐类化合物，是骨吸收的有效抑制剂。该药能抑制破骨细胞活性、诱导破骨细胞凋亡，并通过与骨骼结合阻止矿物质骨和软骨的再吸收。此外，它还能有效控制肿瘤细胞释放的各种刺激因子所引起的破骨细胞活性增加和骨钙释放。

适应症

商品名： 唑来膦酸、艾可舒、艾朗、艾瑞宁、博来宁、盖柠、密固达、苏奇、天晴依泰、因力达、择泰、震达、卓莱、佐锐、唑美。

1. 恶性高钙血症：高钙血症是恶性肿瘤的一种代谢并发症，当血清钙高于3.75mmol/L时可能引发高血钙危象，甚至导致死亡。唑来膦酸通过抑制骨吸收降低血钙水平，并增加尿钙排泄，从而治疗高血钙症。研究显示，14名患有肿瘤性高钙血症的患者接受唑来膦酸治疗后，在观察期内矫正血钙降至正常的比例为100%，有效缓解中位时间为5.07天，维持缓解时间中位数22.30天。建议初始剂量为4mg用于高钙血症，8mg用于复发或难治性高钙血症。

2. 骨转移：唑来膦酸是一种新一代强效含氮双膦酸盐，在临床上被广泛用于治疗多种肿瘤的骨转移并发症，如多发性骨髓瘤、乳腺癌和肺癌等。临床研究表明，它能显著减轻肿瘤患者的高钙血症，减少病理性骨折的发生，并缓解骨转移部位疼痛。一项研究中，94名患有骨髓瘤的患者随机分为实验组与对照组，对照组接受标准化疗方案治疗，而实验组则合用唑来膦酸进行治疗。结果显示，实验组五年无病生存率较高。目前，唑来膦酸主要作为肿瘤治疗的辅助药物用于治疗骨转移等并发症。

副作用

唑来膦酸常见的副作用包括疲倦、贫血、肌肉痛、发烧和手脚肿胀。首次使用时可能会出现类似感冒的症状，但之后使用通常不会重复出现这些症状。有研究表明这可能与唑来膦酸潜在激活人类γ、δT细胞的可能性有关。此外，由于该药物会快速被肾脏处理，肾功能退化或肾病患者应避免使用。多发性骨髓瘤患者中，曾有罕见的颌骨坏死副作用报告，尤其是在拔牙后。

化学性质

唑来膦酸一水合物为白色结晶性粉末。

用途

唑来膦酸主要用于抗肿瘤治疗，并可有效治疗恶性肿瘤骨转移。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  唑来膦酸 在 水 作用下， 反应 0.17h， 生成 唑来膦酸单水合物
  参考文献：
  名称：

  Crystalline form of zoledronic acid

  摘要：

  左来曲酸三水合物。

  公开号：

  US20060178439A1
• 作为产物：
  描述：

  在 盐酸 、 磷酸 、 三氯化磷 作用下， 以 甲苯 为溶剂， 生成 唑来膦酸
  参考文献：
  名称：

  一种唑来膦酸中间体化合物

  摘要：

  本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种唑来膦酸中间体化合物。本发明以2,2‑双取代乙酸酯和咪唑为起始原料，经过取代反应、水解反应合成2,2‑咪唑乙酸盐酸盐中间体，该方法原料简单易得，反应条件温和，操作过程简便，经济环保；利用该中间体化合物制备的唑来膦酸收率可达到85.27％，且无双膦酸杂质，纯度高达99.8％以上。

  公开号：

  CN112574113A
• 作为试剂：
  描述：

  唑来膦酸 、 sodium hydroxide 在 唑来膦酸 、 水 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 24.5h， 以to obtain 3.0 g (75%) of recrystallized Zoledronic acid monohydrate的产率得到唑来膦酸单水合物
  参考文献：
  名称：

  Process for purification of zoledronic acid

  摘要：

  本发明涉及制备和纯化左氮诺尔酸的工艺。

  公开号：

  US20040230076A1

文献信息

• [EN] FLUORESCENT BISPHOSPHONATE ANALOGS<br/>[FR] ANALOGUES DE BISPHOSPHONATES FLUORESCENTS
  申请人：UNIV SOUTHERN CALIFORNIA

  公开号：WO2016161407A1

  公开（公告）日：2016-10-06

  Fluorescent probes based on N-heterocyclic bisphosphonates or their phosphonocarboxylate analogues are provided. The probes have variable spectroscopic properties, bone mineral binding affinities, and pharmacological activities. Methods for preparing the probes include the use of two complementary linking strategies, one involving an amino group and the other involving a chloride group as a precursor to an amino group. In other versions, bifunctional N-heterocyclic bisphosphonates are provided having an amino group and an azido group as linking moieties. In some versions, the linking chemistry allows attachment of a wide selection of fluorescent dyes in the visible to near-infrared range to any of three clinically important heterocyclic bisphosphonates.

  基于N-杂环双膦酸盐或其膦酸盐类似物的荧光探针已提供。这些探针具有可变的光谱特性、骨矿物结合亲和力和药理活性。制备这些探针的方法包括使用两种互补的连接策略，一种涉及氨基团，另一种涉及氯化物作为氨基团的前体。在其他版本中，提供了具有氨基团和偶氮基团作为连接基团的双功能N-杂环双膦酸盐。在某些版本中，连接化学允许将广泛选择的荧光染料附着在可见光到近红外范围内的三种临床重要的杂环双膦酸盐中的任何一种上。
• IMAGING PROBES, FORMULATIONS, AND USES THEREOF
  申请人：McKenna Charles E.

  公开号：US20160310621A1

  公开（公告）日：2016-10-27

  Described herein are single and dual modality bisphosphonate conjugated imaging probes. Also described herein are methods of synthesizing and using the single and dual modality bisphosphonate conjugated imaging probes.

  本文描述了单模和双模双膦酸酯共轭成像探针。本文还描述了合成和使用单模和双模双膦酸酯共轭成像探针的方法。
• Crystalline forms of zoledronic acid
  申请人：Novartis AG

  公开号：EP1925621A1

  公开（公告）日：2008-05-28

  The invention relates to new crystalline forms of low water soluble salts of zoledronic acid, the process for preparation of these crystalline forms, compositions containing these crystalline forms, and the use of these crystalline forms in diagnostic methods or therapeutic treatment of warm-blooded animals, especially humans. The invention relates to the crystalline form of the free acid monohydrate of zoledronic acid, the process for preparation of the crystalline form of the free acid monohydrate of zoledronic acid, compositions containing the crystalline form of the free acid monohydrate of zoledronic acid, and the use of crystalline form of the free acid monohydrate of zoledronic acid in diagnostic methods or therapeutic treatment of warm-blooded animals, especially humans.

  该发明涉及左氧磷酸低水溶性盐的新结晶形式，这些结晶形式的制备过程，含有这些结晶形式的组合物，以及在诊断方法或治疗温血动物，特别是人类中使用这些结晶形式。 该发明涉及左氧磷酸自由酸一水合物的结晶形式，左氧磷酸自由酸一水合物的结晶形式的制备过程，含有左氧磷酸自由酸一水合物的结晶形式的组合物，以及在诊断方法或治疗温血动物，特别是人类中使用左氧磷酸自由酸一水合物的结晶形式。
• 一种咪唑杂环类双膦酸化合物及其制备方法、 应用
  申请人：江苏省原子医学研究所

  公开号：CN106749405B

  公开（公告）日：2019-07-16

  本发明属于药物化学领域，具体涉及一种咪唑杂环类双膦酸化合物及其制备方法、应用，所述的咪唑杂环类双膦酸化合物对破骨细胞前体的无毒浓度区间较大，同时可显著抑制破骨细胞的形成，可最大程度地破坏肌动蛋白环，对于破骨细胞具有显著的抑制作用，可以作为破骨细胞抑制剂，解决了现有技术中的双膦酸盐对破骨细胞抑制效果低，毒性大，且副作用大的问题。
• 3-D QSAR Investigations of the Inhibition of <i>Leishmania </i><i>m</i><i>ajor</i> Farnesyl Pyrophosphate Synthase by Bisphosphonates
  作者：John M. Sanders、Aurora Ortiz Gómez、Junhong Mao、Gary A. Meints、Erin M. Van Brussel、Agnieszka Burzynska、Pawel Kafarski、Dolores González-Pacanowska、Eric Oldfield

  DOI：10.1021/jm0302344

  日期：2003.11.1

  set results (N = 62 compounds) yielded good correlations with each technique (R(2) = 0.87 and 0.88, respectively), and were further validated by using a training/test set approach. Test set results (N = 24 compounds) indicated that IC(50) values could be predicted within factors of 2.9 and 2.7 for the CoMFA and CoMSIA methods, respectively. The CoMSIA fields indicated that a positive charge in the bisphosphonate

  我们报告了作为利什曼原虫主要甲羟戊酸/异戊二烯生物合成途径酶，法呢基焦磷酸合酶的抑制剂的62二膦酸盐的活性。所研究的化合物具有约100 nM至约80 microM（相当于K（i）值低至10 nM）的活性（IC（50）值）。发现活性最高的化合物是唑来膦酸盐（据报道其单晶X射线结构），吡啶基-乙烷-1-羟基-1,1-双膦酸酯或吡啶甲基氨基亚甲基双膦酸酯。但是，N-脂环族氨基亚甲基双膦酸酯（如茚满膦酸酯）（N-环庚基氨基亚甲基双膦酸酯）以及含有短（n = 4、5）烷基链的脂族氨基亚甲基双膦酸酯也具有活性，IC（50）值在200-1700 nM范围内（对应于大约20-170 nM的K（i）值）。含有更长或多个（N，N-）烷基取代基的双膦酸酯是无活性的，环上缺少邻或间氮原子或具有多个卤素取代基或对氨基的芳香族化合物也是如此。为了将这些观察结果放在更定量的结构基础上，我们使用了三维定量结构-活性关系技