(2R)-2-[(2R,5S,6R)-6-[(2S,3S,4S,6R)-6-[(3S,5S,7R,9S,10S,12R,15R)-3-[(2R,5R,6S)-5-ethyl-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]-15-hydroxy-3,10,12-trimethyl-4,6,8-trioxadispiro[4.1.57.35]pentadec-13-en-9-yl]-3-hydroxy-4-methyl-5-oxooctan-2-yl]-5-methyloxan-2-yl]-N-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]butanamide | 1592445-57-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 异戊烯醇脂质
• 英文名称: (2R)-2-[(2R,5S,6R)-6-[(2S,3S,4S,6R)-6-[(3S,5S,7R,9S,10S,12R,15R)-3-[(2R,5R,6S)-5-ethyl-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]-15-hydroxy-3,10,12-trimethyl-4,6,8-trioxadispiro[4.1.57.35]pentadec-13-en-9-yl]-3-hydroxy-4-methyl-5-oxooctan-2-yl]-5-methyloxan-2-yl]-N-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]butanamide
• CAS: 1592445-57-2
• 化学式: C₅₀H₇₈FNO₁₀
• 分子量: 872.168
• InChiKey: QAXLUNLRXPKFGW-GIQXYVCKSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  7.5
• 重原子数：
  62
• 可旋转键数：
  15
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.8
• 拓扑面积：
  153
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  11

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2R)-2-[(2R,5S,6R)-6-[(2S,3S,4S,6R)-6-[(3S,5S,7R,9S,10S,12R,15R)-3-[(2R,5R,6S)-5-ethyl-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]-15-hydroxy-3,10,12-trimethyl-4,6,8-trioxadispiro[4.1.57.35]pentadec-13-en-9-yl]-3-hydroxy-4-methyl-5-oxooctan-2-yl]-5-methyloxan-2-yl]-N-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]butanamide 在 manganese(IV) oxide 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 72.0h， 以90%的产率得到(2R)-2-[(2R,5S,6R)-6-[(2S,3S,4S,6R)-6-[(3S,5S,7R,9S,10S,12R)-3-[(2R,5R,6S)-5-ethyl-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]-3,10,12-trimethyl-15-oxo-4,6,8-trioxadispiro[4.1.57.35]pentadec-13-en-9-yl]-3-hydroxy-4-methyl-5-oxooctan-2-yl]-5-methyloxan-2-yl]-N-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]butanamide
  参考文献：
  名称：

  双重修饰的盐霉素衍生物的抗锥虫活性

  摘要：

  作为一组生物活性化合物，聚醚抗生素（离子载体）具有广泛的令人感兴趣的药理特性，从抗菌活性到抗癌活性。越来越多的证据表明，包括盐霉素（SAL）在内的离子载体及其半合成类似物有望成为开发抗寄生虫药物的有前途的候选药物。我们以前的研究表明，SAL的C1羧酸酯部分的酯化和酰胺化作用可有效对抗布鲁氏锥虫，是非洲锥虫病的原生动物寄生虫。在本文中，我们介绍了SAL的C1酯，酰胺和异羟肟酸共轭物，其C20-氧代和炔丙基胺类似物以及新型C1 / C20双修饰衍生物的合成途径，晶体结构和抗锥虫活性。使用布鲁氏杆菌和人骨髓HL-60细胞的血流形式对锥虫和细胞毒性活性进行评估后发现，单修饰的C20-氧代和炔丙基胺前体分子10和16是最抗锥虫性和选择性的化合物，具有50％的增长抑制（GI 50）值分别为0.037和0.035μM，选择性指数分别为252和300。此外，SAL的水杨基异羟肟酸共轭物（化合物9）以及10

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2019.03.061
• 作为产物：
  描述：

  盐霉素 、 4-氟苯乙胺 在 1-羟基苯并三唑 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 24.0h， 以82%的产率得到(2R)-2-[(2R,5S,6R)-6-[(2S,3S,4S,6R)-6-[(3S,5S,7R,9S,10S,12R,15R)-3-[(2R,5R,6S)-5-ethyl-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]-15-hydroxy-3,10,12-trimethyl-4,6,8-trioxadispiro[4.1.57.35]pentadec-13-en-9-yl]-3-hydroxy-4-methyl-5-oxooctan-2-yl]-5-methyloxan-2-yl]-N-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]butanamide
  参考文献：
  名称：

  盐霉素的酯衍生物通过内质网应激诱导的细胞凋亡有效消除乳腺癌细胞

  摘要：

  已经发现聚醚离子载体盐霉素（SAL）可以选择性地靶向乳腺癌细胞，包括那些具有干样表型的细胞。另一方面，发现通过使离子载体的C1羧基衍生化而获得的SAL酰胺和酯具有抗癌特性，同时减少了在标准化学疗法中经常发生的潜在毒性问题。但是，关于这类半合成产物对乳腺癌细胞的活性特别是对它们的作用机理的研究非常有限。因此，在这项工作中，我们证实了SAL的抗乳腺癌活性，并进一步研究了其选定的C1酰胺和酯类似物破坏包括高侵袭性三阴性MDA-MB-231细胞在内的乳腺癌细胞的潜力。重要的是，发现SAL酯比天然结构及其酰胺对应物更有效。我们的数据显示SAL酯衍生物，特别是化合物5和7（SAL的2,2,2-三氟乙基和苯并三唑酯）分别增加p-eIF2α（Ser51）和IRE1α蛋白的水平。此外，观察到DNA损伤指示剂（例如γH2AX蛋白和修饰的鸟嘌呤（8-oxoG））水平提高。这些发现表明，由SAL衍生的最有希望的酯

  DOI：

  10.1016/j.ejphar.2020.173824

文献信息

• Biological activity of doubly modified salinomycin analogs – Evaluation in vitro and ex vivo
  作者：Michał Antoszczak、Alicja Urbaniak、Magdalena Delgado、Ewa Maj、Björn Borgström、Joanna Wietrzyk、Adam Huczyński、Youzhong Yuan、Timothy C. Chambers、Daniel Strand

  DOI：10.1016/j.ejmech.2018.07.021

  日期：2018.8

  lymphoblastic leukemia cells in standard cell viability assays; three were more potent than salinomycin. Further studies revealed that selected analogs induced characteristics of apoptotic cell death and increased expression of p53. Additionally, using an ex vivo model of breast tumor, tumor cell viability significantly decreased after treatment with salinomycin or its double-modified derivative (3a) in a time-dependent

  由于聚醚离子载体盐霉素对多药耐药的癌细胞和癌干细胞具有有效的活性，因此引起了人们的极大兴趣。先前的研究表明，就生物学特性而言，C20位置的酰化或C1羧酸酯部分的酯化/酰胺化都是有益的。在本文中，我们介绍了结合此类修饰的第一个类似物。对一系列癌细胞系的抗增殖活性的评估表明，C20羟基的酰化作用可提高盐霉素C1酰胺的活性，但不能改善相应的C1酯的活性。重要的是，在LoVo / DX多重耐药性细胞系中，几种双重修饰的类似物的活性超过了常用的细胞抑制药物顺铂和阿霉素的活性。在标准细胞活力试验中，所有类似物均针对原发性急性淋巴细胞白血病细胞进行了测试；其中三个比沙利霉素更有效。进一步的研究表明，选定的类似物诱导凋亡细胞死亡的特征并增加p53的表达。此外，使用在乳腺肿瘤的体外模型中，经沙利霉素或其双修饰衍生物（3a）治疗后，肿瘤细胞的活力以时间依赖性方式显着降低。目前的发现表明，双重修饰的沙利霉素衍生
• Synthesis, antiproliferative and antibacterial activity of new amides of salinomycin
  作者：Michał Antoszczak、Ewa Maj、Joanna Stefańska、Joanna Wietrzyk、Jan Janczak、Bogumil Brzezinski、Adam Huczyński

  DOI：10.1016/j.bmcl.2014.02.042

  日期：2014.4

  A series of 11 novel amides of salinomycin were synthesized for the first time. All the obtained compounds were found to show potent antiproliferative activity against human cancer cell lines including the drug-resistant cancer cells. Four new salinomycin derivatives revealed good antibacterial activity against clinical isolates of methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis (MRSE). (c) 2014 Elsevier Ltd. All rights reserved.
• Anti-trypanosomal activity of doubly modified salinomycin derivatives
  作者：Michał Antoszczak、Dietmar Steverding、Michał Sulik、Jan Janczak、Adam Huczyński

  DOI：10.1016/j.ejmech.2019.03.061

  日期：2019.7

  previous studies have shown that esterification and amidation of the C1 carboxylate moiety of SAL provides compounds with potent activity against Trypanosoma brucei, protozoan parasites responsible for African trypanosomiasis. In this paper, we present the synthetic pathways, crystal structures and anti-trypanosomal activity of C1 esters, amides and hydroxamic acid conjugates of SAL, its C20-oxo and

  作为一组生物活性化合物，聚醚抗生素（离子载体）具有广泛的令人感兴趣的药理特性，从抗菌活性到抗癌活性。越来越多的证据表明，包括盐霉素（SAL）在内的离子载体及其半合成类似物有望成为开发抗寄生虫药物的有前途的候选药物。我们以前的研究表明，SAL的C1羧酸酯部分的酯化和酰胺化作用可有效对抗布鲁氏锥虫，是非洲锥虫病的原生动物寄生虫。在本文中，我们介绍了SAL的C1酯，酰胺和异羟肟酸共轭物，其C20-氧代和炔丙基胺类似物以及新型C1 / C20双修饰衍生物的合成途径，晶体结构和抗锥虫活性。使用布鲁氏杆菌和人骨髓HL-60细胞的血流形式对锥虫和细胞毒性活性进行评估后发现，单修饰的C20-氧代和炔丙基胺前体分子10和16是最抗锥虫性和选择性的化合物，具有50％的增长抑制（GI 50）值分别为0.037和0.035μM，选择性指数分别为252和300。此外，SAL的水杨基异羟肟酸共轭物（化合物9）以及10
• Ester derivatives of salinomycin efficiently eliminate breast cancer cells via ER-stress-induced apoptosis
  作者：Dominika Kuran、Sylwia Flis、Michał Antoszczak、Marlena Piskorek、Adam Huczyński

  DOI：10.1016/j.ejphar.2020.173824

  日期：2021.2

  action of this class of semi-synthetic products against breast cancer cells are very limited. Therefore, in this work, we confirmed the anti-breast cancer activity of SAL, and further investigated the potential of its selected C1 amide and ester analogs to destroy breast cancer cells, including the highly aggressive triple-negative MDA-MB-231 cells. Importantly, SAL esters were found to be more potent

  已经发现聚醚离子载体盐霉素（SAL）可以选择性地靶向乳腺癌细胞，包括那些具有干样表型的细胞。另一方面，发现通过使离子载体的C1羧基衍生化而获得的SAL酰胺和酯具有抗癌特性，同时减少了在标准化学疗法中经常发生的潜在毒性问题。但是，关于这类半合成产物对乳腺癌细胞的活性特别是对它们的作用机理的研究非常有限。因此，在这项工作中，我们证实了SAL的抗乳腺癌活性，并进一步研究了其选定的C1酰胺和酯类似物破坏包括高侵袭性三阴性MDA-MB-231细胞在内的乳腺癌细胞的潜力。重要的是，发现SAL酯比天然结构及其酰胺对应物更有效。我们的数据显示SAL酯衍生物，特别是化合物5和7（SAL的2,2,2-三氟乙基和苯并三唑酯）分别增加p-eIF2α（Ser51）和IRE1α蛋白的水平。此外，观察到DNA损伤指示剂（例如γH2AX蛋白和修饰的鸟嘌呤（8-oxoG））水平提高。这些发现表明，由SAL衍生的最有希望的酯