osilodrostat | 928134-65-0

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: osilodrostat
• 英文别名: LCI699；4-(R)-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1.2-c]imidazol-5-yl)-3-fluoro-benzonitrile；(+)-(R)-4-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)-3-fluorobenzonitrile；4-[(5R)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl]-3-fluorobenzonitrile
• CAS: 928134-65-0
• 化学式: C₁₃H₁₀FN₃
• 分子量: 227.241
• InChiKey: USUZGMWDZDXMDG-CYBMUJFWSA-N

物化性质

• 沸点：
  433.8±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.32±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO:147.5(最大浓度 mg/mL);649.1(最大浓度 mM)乙醇:72.5(最大浓度 mg/mL);319.05(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.9
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.23
• 拓扑面积：
  41.6
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

ADMET

代谢

奥西洛卓司他片广泛代谢——大约80%的口服给药剂量以代谢物的形式排出，这是药物清除的主要方式。[L12132]血浆中最丰富的代谢物是M35.4（二氧化的奥西洛卓司他）、M16.5和M24.9，分别占给药剂量的51%、9%和7%。[L12132] M34.5和M24.9代谢物的半衰期长于母药，可能导致每日两次给药时的积累。在尿液中观察到的十三种代谢物中，最丰富的是M16.5（奥西洛卓司他葡萄糖苷酸）、M22（M34.5的葡萄糖苷酸结合物）和M24.9，分别占给药剂量的17%、13%和11%。[L12132] M34.5代谢物在尿液中排出的剂量不到1%，但其葡萄糖苷酸结合物（M22）约占13%。[L12132] 奥西洛卓司他的生物转化由多种细胞色素P450（CYP）和UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）酶介导，但没有一种酶对总清除率的贡献超过25%。[L12123] 在总清除率中，大约26%是由CYP介导的，19%是由UGT介导的，50%是由其他酶介导的。[L12132] 主要代谢物M34.5的形成可能是非CYP介导的。奥西洛卓司他葡萄糖苷酸（M16.5）是其主要尿液代谢物的形成由UGT1A4、UGT2B7和UGT2B10催化。[L12132] _体外_数据表明，没有一种代谢物对奥西洛卓司他的治疗效果有贡献，但M34.5代谢物已被涉及在多种酶和转运体的抑制和/或诱导中。[L12123, L12132]

Osilodrostat is extensively metabolized - approximately 80% of an orally administered dose is excreted as metabolites, and this is the predominant means of drug clearance.[L12132] The most abundant metabolites in plasma are M35.4 (di-oxygenated osilodrostat), M16.5, and M24.9 at 51%, 9%, and 7% of the administered dose, respectively.[L12132] The M34.5 and M24.9 metabolites have longer half-lives than the parent drug which may lead to accumulation with twice-daily dosing. Of the thirteen metabolites observed in the urine, the most abundant are M16.5 (osilodrostat glucuronide), M22 (a glucuronide conjugate of M34.5), and M24.9 at 17%, 13%, and 11% of the administered dose, respectively.[L12132] The M34.5 metabolite accounts for less than 1% of the dose excreted in urine, but its glucuronide conjugate (M22) accounts for approximately 13%.[L12132] The biotransformation of osilodrostat is mediated by multiple cytochrome P450 (CYP) and UDP-glucuronosyltransferase (UGT) enzymes, though no single enzyme appears to contribute >25% to the total clearance.[L12123] Of the total clearance, approximately 26% is CYP-mediated, 19% is UGT-mediated, and 50% is mediated by other enzymes.[L12132] The formation of M34.5, the major metabolite of osilodrostat, is likely non-CYP-mediated. The formation of osilodrostat glucuronide (M16.5), its major urinary metabolite, is catalyzed by UGT1A4, UGT2B7, and UGT2B10.[L12132] _In vitro_ data suggest that none of the metabolites contribute to the therapeutic efficacy of osilodrostat, but the M34.5 metabolite has been implicated in the inhibition and/or induction of multiple enzymes and transporters.[L12123,L12132]

来源:DrugBank

毒理性

• 毒性总结

作为皮质醇合成的抑制剂，奥西洛卓司他过量可能会导致严重的皮质醇减少症。[L12123] 症状可能包括恶心、呕吐、疲劳、低血压、腹痛、食欲不振、头晕和晕厥。过量处理的措施应包括评估皮质醇水平并在必要时补充外源性皮质类固醇，同时还应仔细监测患者的心律、血糖、电解质和血压。[L12123] 由于奥西洛卓司他的作用机制在动物实验对象中难以观察到毒性，因为人类与这些动物相比，奥西洛卓司他的靶点受体特征和密度不同，因此从动物试验中获得的毒理学数据在人体中的临床相关性不确定。[L12159]

As an inhibitor of cortisol synthesis, overdose with osilodrostat may result in severe hypocortisolism.[L12123] Symptoms may include nausea, vomiting, fatigue, hypotension, abdominal pain, loss of appetite, dizziness, and syncope. Treatment of overdose should include assessment of cortisol levels and supplementation with exogenous corticosteroids as necessary, as well as careful monitoring of the patient's heart rhythm, blood glucose, electrolytes, and blood pressure.[L12123] Toxicity related to its osilodrostat's mechanism of action is difficult to observe in animal test subjects as human receptor profiles and densities for osilodrostat targets differ in humans as compared to these animals - for this reason, toxicological data gleaned from animal trials is of uncertain clinical relevance in humans.[L12159]

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

奥斯ilorstat（osilodrostat）及其M34.5代谢物在血浆中的蛋白质结合率低于40%。蛋白质结合程度与药物浓度无关。奥斯ilorstat具体结合的血浆蛋白尚未明确。

Both osilodrostat and its M34.5 metabolite are minimally protein-bound in plasma at less than 40%.[L12123,L12132] The extent of protein-binding is independent of drug concentration.[L12132] The specific plasma proteins to which osilodrostat binds have not been elucidated.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

奥西洛卓司他口服吸收迅速，达峰时间大约为1小时，且被认为是基本完全吸收的。在标准剂量范围内，暴露量（即AUC和Cmax）的增加略多于剂量成比例。与食物同服对奥西洛卓司他的药代动力学没有临床意义上的影响。年龄和性别不影响药代动力学，但在亚洲血统的患者中，生物利用度和总暴露量更高（尽管临床上不显著）。在中重度肝功能损害的患者中，奥西洛卓司他的暴露量更大——处方信息建议在中度肝功能损害（Child-Pugh B）的患者中起始剂量为1mg，每天两次，在重度肝功能损害（Child-Pugh C）的患者中起始剂量为每晚1mg。

The oral absorption of osilodrostat is rapid, with a T_max of approximately 1 hour,[L12123] and assumed to be essentially complete.[L12132] Exposure (i.e. AUC and C_max) increases slightly more than dose-proportionately over the standard dosing range.[L12132] Coadministration of osilodrostat with food does not affect its pharmacokinetics to a clinically significant extent.[L12123] Age and gender do not affect pharmacokinetics, but bioavailability and total exposure is higher (though not clinically significant) in patients of Asian descent.[L12123] Exposure to osilodrostat is greater in patients with moderate-severe hepatic impairment - prescribing information recommends a starting dose of 1mg twice daily in patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh B) and a starting dose of 1mg each evening in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh C).[L12123]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

经口服给药后，标记有放射性的奥西洛卓司他，90.6%的放射性物质通过尿液排出，仅有1.58%通过粪便排出。[L12123]仅有5.2%的给药剂量以未改变的母药形式通过尿液排出，这表明代谢后通过尿液排出是奥西洛卓司他主要的清除途径。[L12123]

Following oral administration of radiolabeled osilodrostat, 90.6% of the radioactivity was eliminated in the urine with only 1.58% in the feces.[L12123] Only 5.2% of the administered dose was eliminated in the urine as unchanged parent drug, suggesting that metabolism followed by urinary elimination is osildrostat's primary means of clearance.[L12123]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

奥西洛卓司他（osilodrostat）的中位表观分布容积为100升。[L12123]

The median apparent volume of distribution of osilodrostat is 100 L.[L12123]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

目前还没有关于osilodrostat口服清除率的数据。

Data regarding the oral clearance of osilodrostat are not currently available.

来源:DrugBank

安全信息

• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

LCI699（Osilodrostat）是有效的11β-羟化酶（CYP11B1）抑制剂，这种酶催化皮质醇合成的最后一步。

靶点

Target	Value
11β-羟化酶	2.5 nM

除了抑制CYP11B1外，LCI699还能抑制醛固酮合酶（CYP11B2）。

体内研究

LCI699是有效的11β-羟化酶（CYP11B1）抑制剂，这种酶催化皮质醇合成的最后一步。它的半衰期约为4小时，在原发性高血压和原发性醛固酮增多症患者中能有效降低血压。在库兴氏病的概念验证研究中，LCI699显示出良好的耐受性和安全性，并且能够有效地抑制原发性醛固酮症患者的醛固酮合酶活性。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  osilodrostat 在 盐酸 作用下， 以 乙醇 、 甲基叔丁基醚 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 4-(R)-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1.2-c]imidazol-5-yl)-3-fluoro-benzonitrile hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  Solid form of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione having specified X-ray diffraction pattern

  摘要：

  该发明涉及一种包装，其中包括一个或多个包含4-氨基-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮固体形式的给药单元。

  公开号：

  EP2815749A1
• 作为产物：
  描述：

  在 manganese(IV) oxide 、 硫酸 、 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 三苯基膦 、 sodium bromide 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 水 、 甲苯 为溶剂， 90.0 ℃ 、400.01 kPa 条件下， 反应 47.0h， 生成 osilodrostat
  参考文献：
  名称：

  奥德司他的制备方法

  摘要：

  本发明揭示了一种奥德司他(Osilodrostat)的制备方法。该方法以4‑[(1R)‑1‑氨基‑2‑羟基乙基]‑3‑氟‑苯腈为原料，依次经过环合、氧化、溴代、维蒂希和催化氢化等基本单元反应，生成目标产物奥德司他。该制备方法工艺简洁，条件温和，安全环保，为的工业化生产提供了一条新合成途径。

  公开号：

  CN111592546B

文献信息

• Aldosterone Synthase Inhibitor
  申请人：Bell Michael Gregory

  公开号：US20120322841A1

  公开（公告）日：2012-12-20

  The present invention provides aldosterone synthase inhibitors of the formula: intermediates, methods for their preparation, pharmaceutical preparations, and methods for their use.

  这项发明提供了以下结构的醛固酮合成酶抑制剂： 中间体，其制备方法，药物制剂以及使用方法。
• METALLOENZYME INHIBITOR COMPOUNDS
  申请人：Viamet Pharmaceuticals (NC), Inc.

  公开号：US20180185362A1

  公开（公告）日：2018-07-05

  Provided are compounds having metalloenzyme modulating activity, and methods of treating diseases, disorders or symptoms thereof mediated by such metalloenzymes.

  提供具有金属酶调节活性的化合物，以及通过这些金属酶介导的治疗疾病、紊乱或症状的方法。
• LOCKED NUCLEIC ACID CYCLIC DINUCLEOTIDE COMPOUNDS AND USES THEREOF
  申请人：ADURO BIOTECH, INC.

  公开号：US20190185511A1

  公开（公告）日：2019-06-20

  The present invention provides highly active locked nucleic acid cyclic-dinucleotide (LNA-CDN) immune stimulators that activate DCs via the cytoplasmic receptor known as STING (Stimulator of Interferon Genes). In particular, the LNA-CDNs of the present invention are provided in the form of a composition comprising one or more cyclic dinucleotides that induce human STING-dependent type I interferon production, wherein the cyclic dinucleotides present in the composition have at least one 2′, 4′ locked nucleic acids within the cyclic dinucleotide.

  本发明提供了高活性的锁定核酸环二核苷酸（LNA-CDN）免疫刺激剂，通过细胞质受体STING（干扰素基因刺激剂）激活DCs。具体而言，本发明的LNA-CDNs以一种组合物的形式提供，该组合物包括一种或多种诱导人类STING依赖型I型干扰素产生的环二核苷酸，其中组合物中的环二核苷酸至少有一个2′, 4′锁定核酸。
• Bis 2′-5′-RR-(3′F-A)(3′F-A) cyclic dinucleotide compound and uses thereof
  申请人：ADURO BIOTECH, INC.

  公开号：US10975114B2

  公开（公告）日：2021-04-13

  The present invention provides the cyclic dinucleotide compound 2′2′-RR-(3′F-A)(3′F-A) as a highly active immune stimulator that activates DCs via the cytoplasmic receptor known as STING (Stimulator of Interferon Genes), and compositions and uses thereof.

  本发明提供了环二核苷酸化合物2′2′-RR-(3′F-A)(3′F-A)，作为一种高活性的免疫刺激剂，通过细胞质受体STING（干扰素基因刺激剂）激活DCs，以及其组合物和用途。
• [EN] IMIDAZOLE DERIVATIVES AS ALDOSTERONE SYNTHASE INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS D'IMIDAZOLE EN TANT QU'INHIBITEURS DE L'ALDOSTÉRONE SYNTHASE
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2011064376A1

  公开（公告）日：2011-06-03

  The present invention provides a compound of formula (I) or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the variables R1, R2, R3, R4, R5, R7 and p are defined herein. The invention also relates to a method for manufacturing the compounds of the invention, and its therapeutic uses. The present invention further provides a combination of pharmacologically active agents and a pharmaceutical composition.

  本发明提供了一种式（I）的化合物或其药学上可接受的盐，其中变量R1、R2、R3、R4、R5、R7和p在此处定义。该发明还涉及一种制造该发明化合物的方法及其治疗用途。本发明还提供了一种药理活性剂的组合和制药组合物。