5-(chloromethyl)-1-methyl-2-nitro-1H-imidazole | 87544-76-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 英文名称: 5-(chloromethyl)-1-methyl-2-nitro-1H-imidazole
• 英文别名: 5-(chloromethyl)-1-methyl-2-nitroimidazole；1-methyl-2-nitro-5-chloromethylimidazole
• CAS: 87544-76-1
• 化学式: C₅H₆ClN₃O₂
• mdl: MFCD09907691
• 分子量: 175.575
• InChiKey: KRTOFWZHDZMSQP-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  379.1±34.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.54±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.9
• 重原子数：
  11
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  63.6
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 储存条件：
  2-8°C，惰性气体

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-(chloromethyl)-1-methyl-2-nitro-1H-imidazole 在 caesium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 Methanaminium,N-[(dimethylamino)(3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methyl-, hexafluorophosphate(1-) 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 9.0h， 生成 3-(2-(2-(2-((4-((3-chloro-4-fluorophenyl)((1-methyl-2-nitro-1H-imidazol-5-yl)methyl)amino)-7-methoxyquinazolin-6-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)-N-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)propanamide
  参考文献：
  名称：

  Development of hypoxia-activated PROTAC exerting a more potent effect in tumor hypoxia than in normoxia

  摘要：

  在本手稿中，我们首次报道了一种低氧激活的 PROTAC 的发展情况，这种 PROTAC 在肿瘤低氧环境中比在常氧环境中显示出更强的降解活性。

  DOI：

  10.1039/d1cc05715d
• 作为产物：
  描述：

  (3-甲基-2-硝基-3H-咪唑-4-基)-甲醇 在 吡啶 、 甲基磺酰氯 作用下， 反应 3.0h， 以67%的产率得到5-(chloromethyl)-1-methyl-2-nitro-1H-imidazole
  参考文献：
  名称：

  一种新型缺氧激活 KDAC 抑制剂的开发和临床前测试

  摘要：

  肿瘤缺氧与治疗抵抗和患者预后不良有关。缺氧激活的前药，旨在选择性地靶向缺氧细胞同时保护正常组织，代表了一种有前途的治疗策略。我们报告了 1-甲基-2-硝基咪唑帕比司他（NI-Pano，CH-03）的临床前疗效，这是临床使用的赖氨酸脱乙酰酶抑制剂帕比司他的新型生物还原剂。NI-Pano 在常氧 (21% O 2 ) 条件下稳定，并经过 NADPH-CYP 介导的酶促生物还原以在缺氧 (<0.1% O 2）。用 NI-Pano 处理在 2D 和 3D 中生长的细胞会增加组蛋白 H3 在赖氨酸 9 处的乙酰化，诱导细胞凋亡，并降低克隆存活率。重要的是，NI-Pano 作为单一药剂在肿瘤异种移植物中表现出生长延迟效应。药代动力学分析证实在缺氧小鼠异种移植物中存在亚微摩尔浓度的帕比司他，但在循环血浆或肾脏中不存在。总之，我们的临床前结果为 NI-Pano 用于选择性靶向缺氧肿瘤的临床开发提供了强有力的机械原理。

  DOI：

  10.1016/j.chembiol.2021.04.004

文献信息

• Selective turn-on near-infrared fluorescence probe for hypoxic tumor cell imaging
  作者：Chen Jin、Qiumeng Zhang、Wei Lu

  DOI：10.1039/c7ra01466j

  日期：——

  In this study, we designed a new selective turn on near-infrared fluorescence probe by conjugating (1-methyl-2-nitro-1H-imidazol-5-yl)methanol to DCPO with ether linkage for hypoxic tumor cell imaging.

  在这项研究中，我们设计了一种新型的选择性开启近红外荧光探针，通过醚键将(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲醇与DCPO结合，用于低氧肿瘤细胞成像。
• Synthesis and biological evaluation of hypoxia-activated prodrugs of SN-38
  作者：Chen Jin、Qiumeng Zhang、Wei Lu

  DOI：10.1016/j.ejmech.2017.03.040

  日期：2017.5

  We designed new hypoxia-activated prodrugs by conjugating (1-methyl-2-nitro-1H-imidazol-5-yl)methanol with 7-ethyl-10-hydroxy camptothecin (SN-38). Initially, we improved the method of multi-gram scale synthesis of (1-methyl-2-nitro-1H-imidazol-5-yl)methanol, which increased the yield to 42% compared to 8% by the original synthesis method. The improved method was used to synthesize evofosfamide (TH-302)

  我们通过将（1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基）甲醇与7-乙基-10-羟基喜树碱（SN-38）偶联来设计新的缺氧激活的前药。最初，我们改进了多克级合成（1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基）甲醇的方法，与原始合成方法的8％相比，其收率提高了42％。改进后的方法用于合成依夫磷酰胺（TH-302）和缺氧激活的SN-38前药。（1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基）甲醇和SN-38之间的两个不同的链接进行了评估，提供了不同的缺氧选择性和毒性。包含醚键的化合物16（IOS）被认为是一种有前途的缺氧选择性抗肿瘤药。
• Studies Towards Hypoxia-Activated Prodrugs of PARP Inhibitors
  作者：Benjamin D. Dickson、Way Wua Wong、William R. Wilson、Michael P. Hay

  DOI：10.3390/molecules24081559

  日期：——

  Poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) inhibitors (PARPi) have recently been approved for the treatment of breast and ovarian tumors with defects in homologous recombination repair (HRR). Although it has been demonstrated that PARPi also sensitize HRR competent tumors to cytotoxic chemotherapies or radiotherapy, normal cell toxicity has remained an obstacle to their use in this context. Hypoxia-activated prodrugs (HAPs) provide a means to limit exposure of normal cells to active drug, thus adding a layer of tumor selectivity. We have investigated potential HAPs of model PARPi in which we attach a bioreducible “trigger” to the amide nitrogen, thereby blocking key binding interactions. A representative example showed promise in abrogating PARPi enzymatic activity in a biochemical assay, with a ca. 160-fold higher potency of benzyl phthalazinone 4 than the corresponding model HAP 5, but these N-alkylated compounds did not release the PARPi upon one-electron reduction by radiolysis. Therefore, we extended our investigation to include NU1025, a PARPi that contains a phenol distal to the core binding motif. The resulting 2-nitroimidazolyl ether provided modest abrogation of PARPi activity with a ca. seven-fold decrease in potency, but released the PARPi efficiently upon reduction. This investigation of potential prodrug approaches for PARPi has identified a useful prodrug strategy for future exploration.

  聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂(PARPi)最近被批准用于治疗同源重组修复(HRR)缺陷的乳腺癌和卵巢肿瘤。尽管已证明PARPi也能使HRR功能正常的肿瘤对细胞毒性化疗或放疗敏感，但正常细胞毒性一直是其在该领域应用的障碍。缺氧激活的前药(HAPs)提供了一种限制正常细胞接触活性药物的方法，从而增加了肿瘤选择性的一层。我们研究了模型PARPi的潜在HAPs，在其中我们将一个生物可还原的“触发器”连接到酰胺氮上，从而阻断了关键的结合相互作用。一个代表性的例子在生物化学测定中显示出抑制PARPi酶活性的前景，其中苄基酞嗪酮4的效力大约是相应的模型HAP 5的160倍，但这些N-烷基化化合物在通过放射分解进行单电子还原后并未释放PARPi。因此，我们将研究范围扩展到包含NU1025，一种含有远离核心结合基序的酚的PARPi。由此产生的2-硝基咪唑基醚适度抑制了PARPi活性，其效力降低了大约七倍，但在还原后有效地释放了PARPi。这项对PARPi潜在前药方法的调查确定了一种有用的前药策略，供未来探索。
• Hypoxia‐Activated Prodrugs of PERK Inhibitors
  作者：Lydia P. Liew、Dean C. Singleton、Way W. Wong、Gary J. Cheng、Stephen M. F. Jamieson、Michael P. Hay

  DOI：10.1002/asia.201801826

  日期：2019.4.15

  presents a target for tumour‐selective drug delivery using hypoxia‐activated prodrugs. We designed and prepared hypoxia‐activated prodrugs of modified PERK inhibitors using a 2‐nitroimidazole bioreductive trigger. The new inhibitors retained PERK kinase inhibitory activity and the corresponding prodrugs were strongly deactivated. The prodrugs were able to undergo fragmentation following radiolytic reduction

  肿瘤缺氧在肿瘤进展和对治疗的抗性中起重要作用。在缺氧条件下，未折叠的蛋白质积聚在内质网（ER）中，这种压力通过未折叠的蛋白质应答（UPR）的蛋白激酶R样ER激酶（PERK）信号臂得以缓解。通过PERK激酶抑制剂靶向UPR可抑制肿瘤生长，但也可引起正常组织的机制毒性。低氧提出了使用低氧激活的前药进行肿瘤选择性药物递送的目标。我们使用2-硝基咪唑生物还原触发剂设计并制备了经过修饰的PERK抑制剂的低氧激活前药。新的抑制剂保留了PERK激酶的抑制活性，相应的前药被强烈失活。前药在辐射分解后能够发生分裂，或HCT116细胞的生物还原，以释放其效应器，尽管效率不高。我们检查了低氧HCT116细胞中前药对PERK信号传导的影响。这项研究已经确定了2-取代的氨基甲酸氨基咪唑基前药，具有以低氧选择性方式递送PERK抑制剂的潜力。
• [EN] NOVEL AMINOPYRIDINES AND THEIR USE IN TREATING CANCER<br/>[FR] NOUVELLES AMINOPYRIDINES ET LEUR UTILISATION DANS LE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：AUCKLAND UNISERVICES LTD

  公开号：WO2022064430A1

  公开（公告）日：2022-03-31

  The invention relates to substituted imidazo[4,5-c]pyridine-2-one compounds of Formula (I) and prodrugs of said compounds. Compounds of Formula (I) selectively inhibit the activity of DNA-dependent protein kinase (DNA-PK) and are therefore useful in the treatment of diseases in which inhibition of DNA-PK is beneficial.

  这项发明涉及Formula (I)的取代咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮化合物以及这些化合物的前药。Formula (I)的化合物选择性地抑制DNA-依赖性蛋白激酶(DNA-PK)的活性，因此在治疗需要抑制DNA-PK的疾病中具有用处。