4-((2-(((9S)-9-ethyl-3-isopropyl-1,10,13-trioxo-1,2,3,9,10,12,13,15-octahydro[1,3]oxazino[5,6-f]pyrano-[3′,4′:6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-9-yl)oxy)-2-oxoethyl)-amino)-4-oxobutanoic acid

• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 喜树碱
• 英文名称: 4-((2-(((9S)-9-ethyl-3-isopropyl-1,10,13-trioxo-1,2,3,9,10,12,13,15-octahydro[1,3]oxazino[5,6-f]pyrano-[3′,4′:6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-9-yl)oxy)-2-oxoethyl)-amino)-4-oxobutanoic acid
• 英文别名: 4-[[2-[[(18S)-18-ethyl-5,19,23-trioxo-7-propan-2-yl-8,20-dioxa-6,13,24-triazahexacyclo[12.11.0.03,12.04,9.015,24.017,22]pentacosa-1,3(12),4(9),10,13,15,17(22)-heptaen-18-yl]oxy]-2-oxoethyl]amino]-4-oxobutanoic acid
• 化学式: C₃₁H₃₀N₄O₁₀
• 分子量: 618.6
• InChiKey: APRUYXQADKYODO-JFINJBMXSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.9
• 重原子数：
  45
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.39
• 拓扑面积：
  191
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  11

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  10-羟基喜树碱 在 4-甲基吡啶 、 4-二甲氨基吡啶 、 硫酸 、 盐酸羟胺 、 sodium formate 、 对甲苯磺酸 、 三氟乙酸 、 scandium tris(trifluoromethanesulfonate) 作用下， 以 甲酸 、 二氯甲烷 、 二甲基亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 54.0h， 生成 4-((2-(((9S)-9-ethyl-3-isopropyl-1,10,13-trioxo-1,2,3,9,10,12,13,15-octahydro[1,3]oxazino[5,6-f]pyrano-[3′,4′:6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-9-yl)oxy)-2-oxoethyl)-amino)-4-oxobutanoic acid
  参考文献：
  名称：

  基于结构的药物设计和H 2 O可溶性和低毒性六环喜树碱衍生物的鉴定，其在癌症和致死性炎症模型中具有更高的功效

  摘要：

  喜树碱（CPT）已显示出可阻断拓扑异构酶I（Topo I）/ DNA可裂解复合物的分解。然而，CPT的差的水溶性，固有的不稳定性和严重的毒性限制了它们的临床应用。在这里，我们报告H 2 O可溶性和口服生物可利用的六环CPT衍生物的设计和合成。通过对虚拟化学文库的分析和体外细胞毒性筛选，将9和11鉴定为潜在的前药，并选择用于体内进一步表征。两种化合物在动物中均表现出显着的抗癌和抗炎功效，并具有类似药物的特性。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b00498

文献信息

• 一种9,10-恶嗪酮喜树碱衍生物及其应用
  申请人：深圳瀜新生物科技有限公司

  公开号：CN110835347B

  公开（公告）日：2021-02-26

  本发明公开了一种9,10‑恶嗪酮喜树碱衍生物及其应用，化学结构通式为本发明的9,10‑恶嗪酮喜树碱衍生物，具有较好的水溶性，溶解度可达3.40mg/mL，其水溶液的pH为7～8，接近人体生理pH。相对于拓扑替康，本发明的化合物具有更好的抑瘤活性和更低的药物毒性。更为重要的是可以制备成为口服制剂，大大方便了病人服用。本发明的9,10‑恶嗪酮喜树碱衍生物，可以显著降低脓毒症小鼠血液中IL‑6和TNF‑α浓度，对急性炎症具有很好地治疗效果。
• Structure-Based Drug Design and Identification of H₂O-Soluble and Low Toxic Hexacyclic Camptothecin Derivatives with Improved Efficacy in Cancer and Lethal Inflammation Models in Vivo
  作者：Peichen Pan、Jiean Chen、Xijian Li、Miyang Li、Huidong Yu、Jean J. Zhao、Jing Ni、Xuwen Wang、Huiyong Sun、Sheng Tian、Feng Zhu、Feng Liu、Yong Huang、Tingjun Hou

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b00498

  日期：2018.10.11

  Camptothecin (CPT) has been shown to block disassembly of the topoisomerase I (Topo I)/DNA cleavable complex. However, the poor aqueous solubility, intrinsic instability, and severe toxicity of CPTs have limited their clinical applications. Herein, we report the design and synthesis of H2O-soluble and orally bioavailable hexacyclic CPT derivatives. By analysis of a virtual chemical library and cytotoxicity

  喜树碱（CPT）已显示出可阻断拓扑异构酶I（Topo I）/ DNA可裂解复合物的分解。然而，CPT的差的水溶性，固有的不稳定性和严重的毒性限制了它们的临床应用。在这里，我们报告H 2 O可溶性和口服生物可利用的六环CPT衍生物的设计和合成。通过对虚拟化学文库的分析和体外细胞毒性筛选，将9和11鉴定为潜在的前药，并选择用于体内进一步表征。两种化合物在动物中均表现出显着的抗癌和抗炎功效，并具有类似药物的特性。