methyl 2-(4-(4-hydroxy-3-isopropylbenzyl)-3,5-dimethylphenoxy)acetate | 863639-45-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: methyl 2-(4-(4-hydroxy-3-isopropylbenzyl)-3,5-dimethylphenoxy)acetate
• CAS: 863639-45-6
• 化学式: C₂₁H₂₆O₄
• 分子量: 342.435
• InChiKey: RMHCICNFABIGBY-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  480.0±40.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.103±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.28
• 重原子数：
  25.0
• 可旋转键数：
  6.0
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  55.76
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  4.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  methyl 2-(4-(4-hydroxy-3-isopropylbenzyl)-3,5-dimethylphenoxy)acetate 在 一氯化碘 、 双(三甲基硅烷基)氨基钾 、 caesium carbonate 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 26.5h， 生成 {4-[3-(4-dimethylaminophenylethynyl)-5-isopropyl-4-methoxymethoxybenzyl]-3,5-dimethylphenoxy}acetic acid methyl ester
  参考文献：
  名称：

  选择性甲状腺激素受体调节剂的哈米特分析揭示了激素拮抗剂的结构和电子要求

  摘要：

  作为甲状腺激素受体 (TR) 的异构体选择性激动剂或拮抗剂的选择性甲状腺激素调节剂可能对与异常激素信号传导相关的疾病有治疗作用。迄今为止报道的最有效的甲状腺激素拮抗剂是 NH-3。为了探索 NH-3 的 5'-对硝基芳基部分的重要性并了解哪些化学特征对赋予拮抗作用很重要，我们试图扩展 5'-苯基乙炔基 GC-1 衍生物类的构效关系数据. 在此，我们描述了一种改进的合成路线，利用钯催化化学有效地获得一系列具有不同尺寸和电子特性的 5'-苯基乙炔基化合物。我们准备并测试了 16 种类似物的 TR 结合和反式激活活性。在 5' 位置替换减少绑定亲和力，但保留 TRbeta 选择性。在反式激活试验中，类似物显示出一系列激动剂、拮抗剂和混合激动剂/拮抗剂活性，这些活性与西格玛取代基值和 TR 调制之间的哈米特分析中的电子特征相关。类似物 NH-5、NH-7、NH-9、NH-11 和 NH-23 显示出完整的拮抗剂活性，但与

  DOI：

  10.1021/ja0440093
• 作为产物：
  描述：

  4-溴-2-异丙基苯酚 在 盐酸 、 palladium on activated charcoal 、 四丁基氟化铵 、 氢气 、 caesium carbonate 、 magnesium 、 溶剂黄146 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 58.17h， 生成 methyl 2-(4-(4-hydroxy-3-isopropylbenzyl)-3,5-dimethylphenoxy)acetate
  参考文献：
  名称：

  追逐 THR 拮抗剂 NH-3 难以捉摸的苯并呋喃杂质：合成、同位素标记和生物活性

  摘要：

  我们已经合成并确定了在 NH-3 合成过程中形成的一种长期怀疑但迄今为止未知的苯并呋喃副产物 (EBI) 的结构。了解其形成机制已启用同位素 (D) 标记。我们进一步开发了一种从 NH-3 中分离 EBI 的高效方法。有趣的是，EBI 被发现是一种非常有效的甲状腺激素受体 (THR) 激动剂，而 NH-3 是一种拮抗剂。在这个过程中，我们还实现了 NH-3 合成的显着改进。

  DOI：

  10.1021/acs.joc.5b02665

文献信息

• WO2018032012A5
  申请人：——

  公开号：WO2018032012A5

  公开（公告）日：2022-08-01
• Targeting Fatty-Acid Amide Hydrolase with Prodrugs for CNS-Selective Therapy
  作者：J. Matthew Meinig、Skylar J. Ferrara、Tania Banerji、Tapasree Banerji、Hannah S. Sanford-Crane、Dennis Bourdette、Thomas S. Scanlan

  DOI：10.1021/acschemneuro.7b00239

  日期：2017.11.15

  The blood brain barrier (BBB) can be a substantial impediment to achieving therapeutic levels of drugs in the CNS. Certain chemical functionality such as the carboxylic acid is a general liability for BBB permeability preventing significant CNS distribution of a drug from a systemic dose. Here, we report a strategy for CNS-selective distribution of the carboxylic acid containing thyromimetic sobetirome using prodrugs targeted to fatty-acid amide hydrolase (FAAH), which is expressed in the brain. Two amide prodrugs of sobetirome were shown to be efficient substrates of FAAH with V-max/K-M values comparable to the natural endocannabinoid FAAH substrate anandamide. In mice, a systemic dose of sobetirome prodrug leads to a substantial similar to 60-fold increase in brain distribution (K-p) of sobetirome compared to an equimolar systemic dose of the parent drug. The increased delivery of sobetirome to the brain from the prodrug was diminished by both pharmacological inhibition and genetic deletion of FAAH in vivo. The increased brain exposure of sobetirome arising from the prodrug corresponds to 30-fold increased potency in brain target engagement compared to the parent drug. These results suggest that FAAH-targeted prodrugs can considerably increase drug exposure to the CNS with a concomitant decrease in systemic drug levels generating a desirable distribution profile for CNS acting drugs.
• Hammett Analysis of Selective Thyroid Hormone Receptor Modulators Reveals Structural and Electronic Requirements for Hormone Antagonists
  作者：Ngoc-Ha Nguyen、James W. Apriletti、John D. Baxter、Thomas S. Scanlan

  DOI：10.1021/ja0440093

  日期：2005.4.1

  Selective thyroid hormone modulators that function as isoform-selective agonists or antagonists of the thyroid hormone receptors (TRs) might be therapeutically useful in diseases associated with aberrant hormone signaling. The most potent thyroid hormone antagonist reported to date is NH-3. To explore the significance of the 5'-p-nitroaryl moiety of NH-3 and understand what chemical features are important

  作为甲状腺激素受体 (TR) 的异构体选择性激动剂或拮抗剂的选择性甲状腺激素调节剂可能对与异常激素信号传导相关的疾病有治疗作用。迄今为止报道的最有效的甲状腺激素拮抗剂是 NH-3。为了探索 NH-3 的 5'-对硝基芳基部分的重要性并了解哪些化学特征对赋予拮抗作用很重要，我们试图扩展 5'-苯基乙炔基 GC-1 衍生物类的构效关系数据. 在此，我们描述了一种改进的合成路线，利用钯催化化学有效地获得一系列具有不同尺寸和电子特性的 5'-苯基乙炔基化合物。我们准备并测试了 16 种类似物的 TR 结合和反式激活活性。在 5' 位置替换减少绑定亲和力，但保留 TRbeta 选择性。在反式激活试验中，类似物显示出一系列激动剂、拮抗剂和混合激动剂/拮抗剂活性，这些活性与西格玛取代基值和 TR 调制之间的哈米特分析中的电子特征相关。类似物 NH-5、NH-7、NH-9、NH-11 和 NH-23 显示出完整的拮抗剂活性，但与
• Chasing the Elusive Benzofuran Impurity of the THR Antagonist NH-3: Synthesis, Isotope Labeling, and Biological Activity
  作者：Latika Singh、Brandon Pressly、Brenda J. Mengeling、James C. Fettinger、J. David Furlow、Pamela J. Lein、Heike Wulff、Vikrant Singh

  DOI：10.1021/acs.joc.5b02665

  日期：2016.3.4

  formed during the synthesis of NH-3. Understanding the mechanism of its formation has enabled isotope (D) labeling. We further developed a highly efficient method for separating EBI from NH-3. Interestingly, EBI was found to be a very potent thyroid hormone receptor (THR) agonist, while NH-3 is an antagonist. In this process, we have also achieved a significantly improved synthesis of NH-3.

  我们已经合成并确定了在 NH-3 合成过程中形成的一种长期怀疑但迄今为止未知的苯并呋喃副产物 (EBI) 的结构。了解其形成机制已启用同位素 (D) 标记。我们进一步开发了一种从 NH-3 中分离 EBI 的高效方法。有趣的是，EBI 被发现是一种非常有效的甲状腺激素受体 (THR) 激动剂，而 NH-3 是一种拮抗剂。在这个过程中，我们还实现了 NH-3 合成的显着改进。