2,4-diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzyl)pyrimidine | 21253-58-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 酚类
• 英文名称: 2,4-diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzyl)pyrimidine
• 英文别名: 4-((2,4-diaminopyrimidin-5-yl)methyl)-2,6-dimethoxyphenol；dimethoprim；4-demethyltrimethoprim；4-[(2,4-diaminopyrimidin-5-yl)methyl]-2,6-dimethoxyphenol
• CAS: 21253-58-7
• 化学式: C₁₃H₁₆N₄O₃
• 分子量: 276.295
• InChiKey: HPOCGNHBIFZCAN-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  265-270 °C (decomp)
• 沸点：
  567.4±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.339±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO（微溶，加热）、甲醇（微溶）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.4
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.23
• 拓扑面积：
  117
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  7

制备方法与用途

4'-DTMP 是一种 DHFR 抑制剂，其 Ki 值分别为 5.1 nM（DHFRWT）和 34.3 nM（DHFRL28R）。由于带有极性修饰，4'-DTMP 会诱导与酶的额外局部相互作用，特别是 M20 环上的发卡结构，这与 DHFR 的内部通信有关。此外，4'-DTMP 具有潜在的大肠杆菌抑制作用。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2,4-diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzyl)pyrimidine 在 盐酸 、 sodium hydroxide 、 potassium tert-butylate 作用下， 以 甲醇 、 二甲基亚砜 为溶剂， 生成 5-[4-[(2,4-Diaminopyrimidin-5-yl)methyl]-2,6-dimethoxyphenoxy]pentanoic acid;hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  二氢叶酸还原酶抑制剂的基于受体的设计：在一系列羧基取代的甲氧苄啶类似物中，通过晶体学确定的酶结合与酶亲和力的比较。

  摘要：

  通过使用大肠杆菌二氢叶酸还原酶（DHFR）的分子模型，设计了甲氧苄氨嘧啶（TMP）的类似物，该类似物并入了各种3'-羧基烷氧基部分，以便获得带正电荷的活性位点残基的离子相互作用。这些化合物中的某些已显示出对该酶的极高亲和力。例如，发现3'-（羧基戊基）氧基类似物对大肠杆菌DHFR的抑制作用是TMP的55倍（Ki = 0.024 nM，而TMP为1.32 nM）。大肠杆菌DHFR与TMP的二元复合物的X射线晶体学研究和该含酸系列化合物的两个成员定义了这些抑制剂的结合并显示了后两个抑制剂的羧基与Arg-57离子结合。

  DOI：

  10.1021/jm00381a008
• 作为产物：
  描述：

  甲氧苄啶 在 氢溴酸 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 0.33h， 以65%的产率得到2,4-diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzyl)pyrimidine
  参考文献：
  名称：

  选择 DNA 编码的文库到活细胞内和活细胞上的蛋白质靶标

  摘要：

  我们报告了针对细胞质内和活细胞表面的蛋白质靶标的 DNA 编码小分子文库的选择。该方法依赖于通过亲和标记产生 DNA 与蛋白质靶标的共价连接。这种交联事件能够通过重组蛋白上的标签进行后续的共纯化。为了访问细胞内的目标，循环细胞穿透肽被附加到 DNA 编码的文库中，以便跨细胞膜传递。由于这种方法评估了 DEL 与活细胞中靶标的结合，因此它提供了一种针对无法表达和纯化为活性的挑战性靶标的 DEL 选择策略。

  DOI：

  10.1021/jacs.9b08085

文献信息

• Exploring the ability of dihydropyrimidine-5-carboxamide and 5-benzyl-2,4-diaminopyrimidine-based analogues for the selective inhibition of L. major dihydrofolate reductase
  作者：Maria Bibi、Naveeda Akhter Qureshi、Abdul Sadiq、Umar Farooq、Abbas Hassan、Nargis Shaheen、Irfa Asghar、Duaa Umer、Azmat Ullah、Farhan A. Khan、Muhammad Salman、Ahtaram Bibi、Umer Rashid

  DOI：10.1016/j.ejmech.2020.112986

  日期：2021.1

  2,4-diamine, the impact of different amino acids (valine, tryptophan, phenylalanine, and glutamic acid) and two carbon linkers were explored (52-59). The synthesized compounds were assayed against LmDHFR. Compound 59 with the IC50 value of 0.10 μM appeared as potent inhibitors of L. major. Selectivity for parasite DHFR over human DHFR was also determined. Derivatives 55-59 demonstrated excellent selectivity

  为了解决利什曼病，应寻求有效的治疗药物靶标。二氢叶酸还原酶（DHFR）被认为是治疗利什曼病的关键靶标。在当前的研究中，我们感兴趣的是设计和合成针对L. major的针对DHFR的选择性抗叶酸药物。我们专注于基于3,4-二氢嘧啶-2-一和5-（3,5-二甲氧基苄基）嘧啶-2,4-二胺基序的新型抗叶酸药物的开发。对二氢嘧啶（26-30）模板的4-苯环进行了结构活性关系（SAR）研究。对于5-（3,5-二甲氧基苄基）嘧啶-2,4-二胺，研究了不同氨基酸（缬氨酸，色氨酸，苯丙氨酸和谷氨酸）和两个碳连接基的影响（52-59）。针对Lm DHFR测定合成的化合物。化合物59与IC 50 0.10μM的值表现为的强效抑制剂硕大利什曼原虫。还确定了寄生虫DHFR相对于人DHFR的选择性。衍生物55-59对Lm DHFR具有出色的选择性。化合物56（SI = 84.5）和58（SI = 87.5）显示出对Lm
• Design, synthesis, antibacterial activity and docking study of some new trimethoprim derivatives
  作者：Umer Rashid、Waqas Ahmad、Syed Fahad Hassan、Naveeda Akhtar Qureshi、Basit Niaz、Bakhtiar Muhammad、Sameera Imdad、Muhammad Sajid

  DOI：10.1016/j.bmcl.2016.10.051

  日期：2016.12

  identification of some new compounds with improved antibacterial activities. The results revealed that the introduction of benzyloxy (4a-e) and phenyl ethanone (5a-e) group at 4-position of dimethoxy benzyl ring leads to overall increase in the antibacterial activity. The most potent antibacterial compound discovered is benzyloxy derivative 4b with MIC value of 5.0μM against Staphylococcus aureus and 4.0μM

  在本研究中，设计，合成和评估了19种新型甲氧苄啶（TMP）的抗菌潜力。通过在TMP的三甲氧基苄基环上的4-甲氧基脱甲基，合成了羟基甲氧苄啶2（HTMP）。通过结合各种取代基对HTMP进行结构-活性关系（SAR）研究，从而鉴定出一些具有改善抗菌活性的新化合物。结果表明，在二甲氧基苄基环的4位引入苄氧基（4a-e）和苯基乙酮（5a-e）导致抗菌活性的总体提高。发现的最有效的抗菌化合物是对金黄色葡萄球菌和4的MIC值为5.0μM的苄氧基衍生物4b。抗大肠杆菌菌株的0μM高于标准TMP（抗金黄色葡萄球菌的22.7μM和抗大肠杆菌的55.1μM）。在4-NH 2基团的取代是不能容忍的，并且所得的席夫碱衍生物3a-h在所测试的浓度域中表现出非常少的抗菌活性或没有抗菌活性。我们进一步进行了二氢叶酸还原酶（DHFR）的探索性对接研究，以合理化体外生物学数据并证明抗菌活性的机制。为了穿过亲脂性外膜的能力，计
• New Antifolate 4,4′-Diaminodiphenyl Sulfone Substituted 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidines. Proof of Their Dual Mode of Action and Autosynergism
  作者：Michael Wiese、Dietmar Schmalz、Joachim K. Seydel

  DOI：10.1002/ardp.19963290309

  日期：——

  New 4,4′‐diaminodiphenylsulfone substituted 2,4‐diamino‐5‐benzylpyrimidines were synthesized. These compounds are highly active inhibitors of both bacterial dihydrofolate reductase (DHFR) and dihydropteroic acid synthase (SYN). The simultaneous inhibition of both enzymes leads to autosynergism in whole cells in the same way as known for combinations of sulfonamides with trimethoprim. The inhibitory

  合成了新的4,4'-二氨基二苯砜取代的2,4-二氨基-5-苄基嘧啶。这些化合物是细菌二氢叶酸还原酶 (DHFR) 和二氢蝶酸合酶 (SYN) 的高活性抑制剂。两种酶的同时抑制导致整个细胞中的自协同作用，与已知的磺胺类药物与甲氧苄氨嘧啶的组合相同。抑制活性在来自不同物种（鲁弗分枝杆菌、大肠杆菌、白色念珠菌）的 DHFR 和 SYN 的无细胞系统和分枝杆菌菌株 M. lufu 的全细胞系统中得到证实。这些化合物是在一个分子中结合两种作用机制的罕见例子。
• Chemical labeling of intracellular proteins via affinity conjugation and strain-promoted cycloadditions in live cells
  作者：Xi Chen、Fu Li、Yao-Wen Wu

  DOI：10.1039/c5cc05208d

  日期：——

  Tagging-then-labeling: a versatile chemical approach for labeling intracellular proteins in live cells.

  标记-然后标记：一种用于在活细胞内标记细胞内蛋白的多功能化学方法。
• Photocontrol of Antibacterial Activity: Shifting from UV to Red Light Activation
  作者：Michael Wegener、Mickel J. Hansen、Arnold J. M. Driessen、Wiktor Szymanski、Ben L. Feringa

  DOI：10.1021/jacs.7b09281

  日期：2017.12.13

  aims to introduce smart drugs that, through the incorporation of molecular photoswitches, allow for the remote spatial and temporal control of bioactivity by light. This concept could be particularly beneficial in the treatment of bacterial infections, by reducing the systemic and environmental side effects of antibiotics. A major concern in the realization of such light-responsive drugs is the wavelength

  光药理学领域旨在引入智能药物，通过结合分子光开关，允许光对生物活性进行远程空间和时间控制。通过减少抗生素的全身和环境副作用，这一概念在治疗细菌感染方面可能特别有益。实现这种光响应药物的一个主要问题是所施加的光的波长。对生物活性剂光控制的研究主要依赖于紫外线，紫外线具有细胞毒性，不适合组织穿透。在我们努力开发光控抗生素的过程中，我们在这里引入了抗菌剂，其活性可以通过可见光控制，同时进入治疗窗口。为了这个目的，确定了基于具有合适抗菌性能的二氨基嘧啶的紫外线响应核心结构。随后对偶氮苯光开关部分的修饰导致了结构，使我们能够利用可见光区域的光在两个方向上控制它们对大肠杆菌的活性。绿光和紫光首次在细菌存在下实现了对抗菌活性的完全原位光控制。最值得注意的是，其中一种二氨基嘧啶在用 652 nm 红光照射之前和之后显示出至少 8 倍的活性差异，这表明在研究的浓度范围内没有活性的生物制剂的有效“激活”，并且这样做治疗窗内的红灯。