曲前列尼尔杂质 | 1355990-07-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 曲前列尼尔杂质
• 英文名称: ethyl 2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-hydroxy-1-((S)-3-hydroxyoctyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-cyclopenta[b]naphthalen-5-yl)oxy)acetate
• 英文别名: treprostinil ethyl ester；ethyl 2-[[(1R,2R,3aS,9aS)-2-hydroxy-1-[(3S)-3-hydroxyoctyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-cyclopenta[g]naphthalen-5-yl]oxy]acetate
• CAS: 1355990-07-6
• 化学式: C₂₅H₃₈O₅
• 分子量: 418.574
• InChiKey: PBMHCIQUGUOGFB-KHYDEXNFSA-N

物化性质

• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.2
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.72
• 拓扑面积：
  76
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  曲前列尼尔杂质 在 sodium hydroxide 、 盐酸 、 乙醇 、 水 作用下， 以 乙醇 、 水 为溶剂， 生成 曲前列尼尔
  参考文献：
  名称：

  [EN] SYNTHESIS OF TREPROSTINIL AND INTERMEDIATES USEFUL THEREIN
  [FR] SYNTHÈSE DU TRÉPROSTINIL ET INTERMÉDIAIRES UTILES À SA SYNTHÈSE

  摘要：

  Treprostinil是通过涉及Pauson-Khan环化的过程制备的，该过程涉及与对磺酸甲氧基苄保护基和R1和R2为醇保护基的烯烃取代、炔烃取代苯对应的化学式：(I)。在环化之后，所得化合物可以经历几种化学转化，然后进行烷基化、水解和盐形成，以产生曲普罗斯汀钠。将对磺酸甲氧基苄基作为酚保护基的使用赋予了几种工艺优势，从而简化了最终产品的纯化并提高了产量。

  公开号：

  WO2012009816A1
• 作为产物：
  描述：

  2-烯丙基-3-羟基苯甲醛 在 咪唑 、 sodium tetrahydroborate 、 正丁基锂 、 dicobalt octacarbonyl 、 palladium 10% on activated carbon 、 水 、 氢气 、 potassium carbonate 、 sodium iodide 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 正己烷 、 二氯甲烷 、 溶剂黄146 、 丙酮 、 乙腈 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 曲前列尼尔杂质
  参考文献：
  名称：

  Synthesis Of Treprostinil And Intermediates Useful Therein

  摘要：

  Treprostinil是通过涉及Pauson-Khan环化的过程制备的，该过程涉及与公式对应的烯烃取代、炔烃取代苯的Pauson-Khan环化：(I)，其中PMB代表对甲氧基苄保护基，R1和R2是醇保护基。在环化之后，所得化合物可以经历几种化学转化，然后进行烷基化、水解和盐形成，以产生曲前列素钠。将对甲氧基苄基作为酚保护基的使用赋予了几种工艺优势，从而简化了最终产品的纯化并提高了产量。

  公开号：

  US20130331593A1

文献信息

• [EN] AMINE SALTS OF A PROSTACYCLIN ANALOG<br/>[FR] SELS D'AMINE D'UN ANALOGUE DE LA PROSTACYCLINE
  申请人：CAYMAN CHEMICAL CO INC

  公开号：WO2015073314A1

  公开（公告）日：2015-05-21

  The present invention provides amine salts of the prostacyclin analogue of Formula I and processes for generating these amine salts.

  本发明提供了公式I的前列腺素类似物的胺盐以及生成这些胺盐的方法。
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF TREPROSTINIL<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE TRÉPROSTINIL
  申请人：CHINOIN GYÓGYSZER ÉS VEGYÉSZETI TERMÉKEK GYÁRA ZRT

  公开号：WO2016055819A1

  公开（公告）日：2016-04-14

  The invention provides a new process for the preparation of treprostinil of formula (I) and its salts using several new intermediates during the building of the ringsystem.

  这项发明提供了一种新的工艺，用于在环系统构建过程中使用几种新的中间体制备公式（I）的曲普罗斯汀及其盐。
• Synthetic routes to treprostinil N-acyl methylsulfonamide
  作者：Christina Picken、Peter Laing、Lei Shen、Lucie H. Clapp、Steve Brocchini

  DOI：10.1016/j.tetlet.2019.151428

  日期：2020.1

  The synthesis of the prodrug candidate, treprostinil N-acyl methylsulfonamide 5 was accomplished from treprostinil 2 utilising protecting group strategies. A more direct synthesis for the prodrug was also achieved using a treprostinil triol precursor 12 and bromoacetyl acylmethylsulfonamide 14. The overall yield of treprostinil N-acyl sulfonamide 5 directly from the triol precursor 12 is similar to

  利用保护基策略，从曲前列环素2完成前药候选物曲前列环素N-酰基甲基磺酰胺5的合成。使用曲前列环素三醇前体12和溴乙酰基酰基甲基磺酰胺14也可以实现更直接的前药合成。直接从三醇前体12中得到的前列环素N-酰基磺酰胺5的总产率与保护基策略相似，因为溴乙酰基酰基甲基磺酰胺14中酸性质子的去质子化降低亲电性。然而，使用曲前列素三醇前体的更直接途径作为制备广泛的曲前列素前药候选物的策略具有更大的希望。曲前列素Ñ酰基甲基磺酰胺前体药物5陈列在人类前列环素相比，曲前列环素（IP）受体有30倍的降低在效力2在体外的环AMP测定。
• Inhaled Treprostinil-Prodrug Lipid Nanoparticle Formulations Provide Long-Acting Pulmonary Vasodilation
  作者：Franziska Leifer、Donna Konicek、Kuan-Ju Chen、Adam Plaunt、Dany Salvail、Charles Laurent、Michel Corboz、Zhili Li、Richard Chapman、Walter Perkins、Vladimir S. Malinin

  DOI：10.1055/s-0044-100374

  日期：2018.11

  Treprostinil (TRE), a prostanoid analogue approved in the USA for the treatment of pulmonary arterial hypertension, requires continuous infusion or multiple dosing sessions per day for inhaled and oral routes of administration due to its short half-life. The inhaled drug is known to induce adverse systemic and local effects including headache, nausea, cough, and throat irritation which may be due at least in part to transiently high drug concentrations in the lungs and plasma immediately following administration [1]. To ameliorate these side effects and reduce dosing frequency we designed an inhaled slow-release TRE formulation. TRE was chemically modified to be an alkyl prodrug (TPD) which was then packaged into a lipid nanoparticle (LNP) carrier. Preclinical screening in a rat model of hypoxia-induced pulmonary vasoconstriction led to selection of a 16-carbon alkyl ester derivative of TRE. The TPD-LNP demonstrated approximately 10-fold lower TRE plasma Cmax compared to inhaled TRE solution while maintaining an extended vasodilatory effect. The favorable PK profile is attributed to gradual dissociation of TPD from the LNP and subsequent conversion to TRE. Together, this sustained presentation of TRE to the lungs and plasma is consistent with a once- or twice-daily dosing schedule in the absence of high Cmax-associated adverse events which could provide patients with an improved treprostinil therapy.

  摘要：Treprostinil（TRE）是一种前列腺素类似物，在美国获批用于治疗肺动脉高压，由于其短半衰期，需要通过持续输注或每天多次剂量给药来进行吸入和口服途径的治疗。已知吸入药物会引起不良的全身和局部影响，包括头痛、恶心、咳嗽和喉咙刺激，这可能至少部分是由于在给药后肺部和血浆中瞬时高药物浓度所致。为了减轻这些副作用并减少给药频率，我们设计了一种吸入缓释TRE制剂。TRE经化学改性成为烷基前药（TPD），然后包装到脂质纳米粒（LNP）载体中。在大鼠缺氧诱导的肺血管收缩模型中的临床前筛选结果选择了TRE的16碳烷基酯衍生物。TPD-LNP与吸入TRE溶液相比，显示出约10倍较低的TRE血浆Cmax，同时保持了延长的扩血管作用。有利的药代动力学特性归因于TPD逐渐从LNP中解离并随后转化为TRE。总的来说，这种对肺部和血浆的TRE的持续呈现与一天一次或一天两次的给药计划一致，而不会出现高Cmax相关的不良事件，这可以为患者提供改进的Treprostinil治疗。
• Methods of Synthesizing a Prostacyclin Analog
  申请人：CAYMAN CHEMICAL COMPANY INCORPORATED

  公开号：US20150315114A1

  公开（公告）日：2015-11-05

  The present invention provides processes for preparing a prostacyclin analogue of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 10 is a linear or branched C 1-6 alkyl. The processes of the present invention comprise steps that generate improved yields and fewer byproducts than traditional methods. The processes of the present invention employ reagents (e.g., the oxidizing reagent) that are less toxic that those used in the traditional methods (e.g., oxalyl chloride). Many of the processes of the present invention generate intermediates with improved e.e. and chemical purity; thereby eliminating the need of additional chromatography steps. And, the processes of the present invention are scalable to generate commercial quantities of the final compound.

  本发明提供了制备公式(I)的前列环素类似物或其药学上可接受的盐的方法，其中R10是线性或支链的C1-6烷基。本发明的方法包括产生比传统方法更高的产率和更少的副产物的步骤。本发明的方法采用的试剂（例如氧化试剂）比传统方法（例如草酰氯）使用的试剂更少毒性。本发明的许多方法产生具有改进e.e.和化学纯度的中间体，从而消除了需要额外的色谱步骤的需要。此外，本发明的方法可扩展以产生商业数量的最终化合物。