尼群地平 | 39562-70-4

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 防治心绞痛药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 中文名称: 尼群地平
• 中文别名: 硝苯乙吡啶；2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-L,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸甲乙酯；2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯；1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯)-3,5-吡啶二羧酸乙基甲酯；硝苯甲乙吡啶
• 英文名称: 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridine-dicarboxylic acid ethyl methyl ester
• 英文别名: Nitrendipine；ethyl methyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylate；[3H]-nitrendipine；5-O-ethyl 3-O-methyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate
• CAS: 39562-70-4
• 化学式: C₁₈H₂₀N₂O₆
• mdl: MFCD00082255
• 分子量: 360.367
• InChiKey: PVHUJELLJLJGLN-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  1580C
• 沸点：
  492.4°C (rough estimate)
• 密度：
  1.3595 (rough estimate)
• 溶解度：
  溶于甲醇，溶解度为15mg/mL
• 物理描述：
  Solid
• Caco2细胞的药物渗透性：
  -4.77
• 碰撞截面：
  182.2 Ų [M+H]+ [CCS Type: TW, Method: Major Mix IMS/Tof Calibration Kit (Waters)]
• 保留指数：
  2659.11
• 稳定性/保质期：
  常规情况下不会分解，也没有危险反应。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.9
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.333
• 拓扑面积：
  110
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

ADMET

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间使用总结：基于有限的数据，硝苯地平不太可能以临床重要量达到婴儿体内。然而，使用另一种安全性信息更多的替代药物可能更为可取。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:Based on limited data, it is unlikely that nitrendipine will reach the infant in clinically important amounts. However, it may be preferable to use another agent drug for which more safety information is available. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 蛋白质结合

百分之九十九

> 99%

来源:DrugBank

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 安全说明：
  S36
• 危险类别码：
  R20/21/22
• WGK Germany：
  1
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• 海关编码：
  2933399090
• RTECS号：
  US5653000
• 危险标志：
  GHS07
• 危险性描述：
  H312,H332
• 危险性防范说明：
  P280
• 储存条件：
  密封、阴凉、干燥保存。

制备方法与用途

新型降压药：尼群地平

尼群地平是一种新型的降压药，化学名称为硝苯甲乙吡啶，属于二氢吡啶衍化物，其降压效果与硝苯地平相似但更有效且作用持久，可持续长达15小时。它作为第二代二氢吡啶类钙拮抗剂，在临床研究中被广泛使用，主要用于治疗老年高血压和冠心病。

目前常规的高血压治疗方法是将硫酸胍乙啶（一种降压药）与双氢克尿塞（利尿药）联合用药。这样一方面通过排钠利尿使血容量下降，降低心输出量；另一方面直接抑制血管平滑肌扩张血管，从而减少外周阻力和血压，导致降压效果增强并减少水肿的发生。然而，双氢克尿塞可能导致较多钾的流失，引发低血钾。若采用尼群地平与双氢克尿塞联合用药，则可以避免这一问题。因为尼群地平主要由尿排钠，并且具有抑制醛固酮释放的作用，因此不会引起低血钾症。

药理作用

1985年，尼群地平首次在德国上市，用于治疗高血压、充血性心力衰竭及伴有心绞痛的高血压。它选择性作用于血管平滑肌上的钙通道，抑制跨膜钙离子内流，对动脉扩张强度依次为：冠脉>股动脉>肾动脉>肺动脉。因此能降低心肌耗氧量并保护缺血性心肌，同时减少外周阻力和血压。

尼群地平口服吸收良好，但存在首过效应（F约为10%~20%）。其蛋白结合率高达98%，半衰期在早期研究中报道为2小时，在近期研究中则在10~22小时之间。口服后约1.5小时内达到血药浓度峰值，30分钟后收缩压开始下降，60分钟后舒张压开始下降；降压效果在1-2小时后最大，并持续6-8小时。

药物相互作用

（1）与洋地黄类药物如地高辛合用时，可增加血浆浓度约45%。 （2）β-受体阻滞剂：大多数患者使用尼群地平可增强降压效果，并减少心动过速；但少数情况下可能会诱发或加重低血压、心力衰竭及心绞痛。 （3）与血管紧张素转换酶抑制剂合用时，降压效果更显著。 （4）少数严重冠状动脉狭窄患者在用药期间可能增加心绞痛或心肌梗死的发生率；部分接受β-受体阻滞剂治疗的患者加用本品后可能出现心力衰竭。

化学性质

尼群地平为黄色结晶性粉末，无臭无味。遇光易变质，溶于丙酮或氯仿，稍溶于甲醇或乙醇，几乎不溶于水。熔点在156~159℃之间。急性毒性试验中对小鼠和大鼠的LD₅₀值分别为39 mg/kg（静脉注射）和12.6 mg/kg（口服），高于1000 mg/kg。

用途

尼群地平是治疗高血压的理想药物，具有显著且持久的降压和血管收缩作用。适用于各类轻度至中度原发性和继发性高血压、冠心病及充血性心力衰竭等病症。

生产方法

将间硝基苯甲醛与乙酰乙酸乙酯在酸催化下缩合，生成2-(3-硝基苄亚基)乙酰乙酸乙酯。然后将其与3-氨基丁烯酸甲酯置于索氏提取器中，加入无水乙醇，在水浴加热下回流4小时后放置过夜。过滤析出的结晶，并用5倍量无水乙醇重结晶，最终得到熔点为158~159℃、收率为90.8%的尼群地平纯品（如果不用分子筛，收率为86.1%）。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  尼群地平 在 盐酸 、 sodium nitrite 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 6.0h， 以44%的产率得到N-nitroso-nitrendipine
  参考文献：
  名称：

  Formation of DNA-damaging N-nitroso compounds from the interaction of calcium-channel blockers with nitrite

  摘要：

  A large number of drugs have been shown to react with nitrite to give genotoxic-carcinogenic N-nitroso compounds (NOC). However, the majority of drugs remain to be examined in this respect, among which calcium-channel blockers, all theoretically nitrosatable and widely used in the therapy of hypertension and other cardiovascular diseases. In this preliminary investigation, seven calcium-channel blockers have been examined either for their in vitro nitrosation according to the procedure recommended by the WHO, or for occurrence of liver DNA fragmentation, as detected by the Comet assay, in rats given by gavage 1/2 LD50 of the drug and 80 mg/kg of sodium nitrite. After 6 h incubation the yields of NOC formed in vitro from nicardipine, nifedipine, nimodipine and nitrendipine ranged from 37 to 45% of the theoretical one, whereas the yields of NOC formed from diltiazem, gallopamil and verapamil ranged from 2 to 5%. In vivo, as compared with the effect of the same dose of the drug alone, a significant increase of both tail length and tail moment, indicative of an increased frequency of DNA single-strand breaks and alkali-labile sites, was produced in rat liver DNA by the administration with nitrite of gallopamil, nifedipine, nimodipine and nitrendipine, the ratio [tail length of drug + NaNO2/tail length of drug alone] being 3.2 for nimodipine, 3.1 for gallopamil 2.2 for nifedipine, and 2.1 for nitrendipine. Even if present, the increase in the degree of DNA fragmentation did not reach the statistical significance in rats given with nitrite nicardipine, diltiazem and verapamil. Further studies should be performed to investigate the formation of NOC in conditions Simulating those occurring in the stomach of humans treated with a therapeutic dose, and to quantitate their genotoxic potency. (c) 2007 Elsevier Ireland Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.tox.2007.06.001
• 作为产物：
  描述：

  在 氢氧化钾 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 以91%的产率得到尼群地平
  参考文献：
  名称：

  Facile Synthesis of 1,4-Dihydropyridine Monocarboxylic Acids and Unsymmetric DicarboxylatesviaQuaternary Ammonium Salts of 2-Aminoethyl 1,4-Dihydropyridine-3,5-dicarboxylates

  摘要：

  Useful 1,4-dihydropyridine unsymmetric dicarboxylates [nitrendipine (1), nicardipine (2)] and monocarboxylic acid 4 were prepared from unsymmetric 2-aminoethyl methyl 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylates 2 and 3 via their corresponding quaternary ammonium salts 5-9.

  DOI：

  10.1080/00397919708005632

文献信息

• [EN] PHENOTHIAZINE DERIVATIVES AND USES THEREOF<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PHÉNOTHIAZINE ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：CAMP4 THERAPEUTICS CORP

  公开号：WO2019195789A1

  公开（公告）日：2019-10-10

  The present invention provides phenothiazine compounds, processes for their preparation, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and the use of the compounds or the compositions in the treatment of various diseases or conditions, for example ribosomal disorders and ribosomopathies, e.g. Diamond Blackfan anemia (DBA).

  本发明提供了吩噻嗪化合物，其制备方法，包含该化合物的药物组合物，以及在治疗各种疾病或症状中使用该化合物或组合物，例如核糖体紊乱和核糖体病，例如钻石-布莱克范贫血（DBA）。
• Dibenzyl Amine Compounds and Derivatives
  申请人：Chang George

  公开号：US20070213371A1

  公开（公告）日：2007-09-13

  Dibenzyl amine compounds and derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds and the use of such compounds to elevate certain plasma lipid levels, including high density lipoprotein-cholesterol and to lower certain other plasma lipid levels, such as LDL-cholesterol and triglycerides and accordingly to treat diseases which are exacerbated by low levels of HDL cholesterol and/or high levels of LDL-cholesterol and triglycerides, such as atherosclerosis and cardiovascular diseases in some mammals, including humans.

  二苯基胺化合物及其衍生物，含有这种化合物的药物组合物以及使用这种化合物提高某些血浆脂质水平，包括高密度脂蛋白胆固醇，并降低其他一些血浆脂质水平，如低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯，并据此治疗由高密度脂蛋白胆固醇水平低和/或低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平高加重的疾病，如动脉粥样硬化和心血管疾病在某些哺乳动物，包括人类。
• FACTOR XIA-INHIBITING PYRIDOBENZAZEPINE AND PYRIDOBENZAZOCINE DERIVATIVES
  申请人：BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

  公开号：US20170275282A1

  公开（公告）日：2017-09-28

  The invention relates to substituted pyridobenzazepine and pyridobenzazocine derivatives and to processes for preparation thereof, and also to the use thereof for production of medicaments for treatment and/or prophylaxis of diseases, especially of cardiovascular disorders, preferably thrombotic or thromboembolic disorders, and oedemas, and also ophthalmic disorders.

  这项发明涉及取代的吡啶苯并脑和吡啶苯并哌啶衍生物，以及其制备方法，还涉及将其用于生产用于治疗和/或预防疾病的药物，特别是心血管疾病，最好是血栓性或血栓栓塞性疾病，水肿，以及眼科疾病。
• [EN] SUBSTITUTED OXOPYRIDINE DERIVATIVES<br/>[FR] DÉRIVÉS D'OXOPYRIDINE SUBSTITUÉS
  申请人：BAYER PHARMA AG

  公开号：WO2017005725A1

  公开（公告）日：2017-01-12

  The invention relates to substituted oxopyridine derivatives and to processes for their preparation, and also to their use for preparing medicaments for the treatment and/or prophylaxis of diseases, in particular cardiovascular disorders, preferably thrombotic or thromboembolic disorders, and o edemas, and also ophthalmic disorders.

  这项发明涉及替代氧吡啶衍生物及其制备方法，以及它们用于制备治疗和/或预防疾病的药物，特别是心血管疾病，最好是血栓性或血栓栓塞性疾病，以及水肿和眼科疾病。
• [EN] NOVEL CYCLIC BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES USEFUL ANTI-DIABETIC AGENTS<br/>[FR] NOUVEAUX AGENTS ANTIDIABÉTIQUES UTILES AVEC DES DÉRIVÉS DE BENZIMIDAZOLE CYCLIQUES
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2010051176A1

  公开（公告）日：2010-05-06

  Novel compounds of the structural formula (I) are activators of AMP-protein kinase and are useful in the treatment, prevention and suppression of diseases mediated by the AMPK-activated protein kinase. The compounds of the present invention are useful in the treatment of Type 2 diabetes, hyperglycemia, metabolic syndrome, obesity, hypercholesterolemia, and hypertension.

  结构式（I）的新化合物是AMP-蛋白激酶的激活剂，可用于治疗、预防和抑制由AMPK激活的蛋白激酶介导的疾病。本发明的化合物对于治疗2型糖尿病、高血糖、代谢综合征、肥胖、高胆固醇血症和高血压是有用的。