马来酸阿伐曲泊帕 | 677007-74-8

• 物质功能分类: 有机原料 - 羧酸类化合物及衍生物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 中文名称: 马来酸阿伐曲泊帕
• 英文名称: (Z)-but-2-enedioic acid;1-[3-chloro-5-[[4-(4-chlorothiophen-2-yl)-5-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-1,3-thiazol-2-yl]carbamoyl]pyridin-2-yl]piperidine-4-carboxylic acid
• 英文别名: Avatrombopag Maleate
• CAS: 677007-74-8
• 化学式: C₃₃H₃₈Cl₂N₆O₇S₂
• 分子量: 765.7
• InChiKey: MISPBGHDNZYFNM-BTJKTKAUSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.29
• 重原子数：
  50
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.45
• 拓扑面积：
  233
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  14

安全信息

• 储存条件：
  2-8℃，需密闭保存并保持干燥。

制备方法与用途

小板生成素受体激动剂：阿伐曲泊帕

阿伐曲泊帕概述

阿伐曲泊帕是全球首个获得FDA批准用于慢性肝病（CLD）相关血小板减少症的口服小分子创新药。它作为复星医药引进的第一个TPO-RA类药物，为患者带来了新的治疗选择。适用于择期进行诊断性操作或手术的慢性肝病相关血小板减少症成年患者的治疗。

功效作用

阿伐曲泊帕是一种非肽类口服TPO受体激动剂（TPO-RA），能够与人TPO受体跨膜结构域相互作用，启动信号级联反应，刺激骨髓巨核细胞的增殖和分化，促进血小板生成和释放。体外实验显示阿伐曲泊帕与TPO在血小板生成方面具有累加效应且无竞争性。马来酸阿伐曲泊帕安全耐受良好，不受食物类型影响，显著提升了血小板减少症患者的生活质量，并先后获得全球七大指南及国内主要推荐。

药理作用

阿伐曲泊帕通过模拟TPO的效应刺激骨髓祖细胞中巨核细胞增殖和分化，从而增加血小板生成。其不与TPO竞争结合受体，在血小板生成方面具有累加效应。

溶出情况

马来酸阿伐曲泊帕片属BCS IV类药物，溶解性和渗透性为其体内吸收的限速步骤。该药物在pH1.0-11.0下几乎不溶。为助溶需添加表面活性剂，特别是pH6.8及以上的介质中溶出情况对评估制剂间差异更具区分力。原研采用的方法是将药品放置于pH6.8+0.25%CTAB（溴化十六烷基三甲铵）溶液中，以50rpm的转速进行测试。

适应症

阿伐曲泊帕适用于慢性肝病患者择期进行诊断性操作或手术时血小板减少症的治疗。但不建议用于通过服药恢复正常血小板计数的目的。

致癌性

在两年癌症研究中，小鼠和大鼠分别接受不同剂量的阿伐曲泊帕。雌性大鼠在160 mg/kg/天剂量下出现胃神经内分泌细胞（肠嗜铬细胞样细胞）肿瘤增加现象，该剂量下的暴露量相当于人推荐剂量117倍。这些结果提示长期高胃泌素血症可能与胃类癌发生相关。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  马来酸阿伐曲泊帕 在 吡啶 作用下， 生成 1-[3-氯-5-[[[4-(4-氯-2-噻吩基)-5-(4-环己基-1-哌嗪基)-2-噻唑基]氨基]羰基]-2-吡啶基]-4-哌啶羧酸
  参考文献：
  名称：

  [EN] POLYMORPHIC FORMS OF AVATROMBOPAG MALEATE
  [FR] FORMES POLYMORPHES DE MALÉATE D'AVATROMBOPAG

  摘要：

  本发明通常涉及药物活性化合物，更具体地涉及Avatrombopag的结晶形式M1、Avatrombopag的结晶形式M2、Avatrombopag的结晶形式M3、Avatrombopag的结晶形式M4、Avatrombopag的结晶形式M5、Avatrombopag maleate的结晶形式M1、Avatrombopag maleate的结晶形式M2、Avatrombopag maleate的结晶形式M3、无定形Avatrombopag、无定形Avatrombopag maleate、Avatrombopag maleate的无定形固体分散物以及其制备方法。

  公开号：

  WO2020044364A1
• 作为产物：
  描述：

  6-庚炔酸 在 palladium on activated charcoal 正丁基锂 、 氢气 、 乙酰氯 、 sodium iodide 作用下， 以 四氢呋喃 、 正己烷 、 乙酸乙酯 、 丁酮 为溶剂， -78.0~20.0 ℃ 、482.63 kPa 条件下， 反应 79.0h， 生成 马来酸阿伐曲泊帕
  参考文献：
  名称：

  A Flexible Synthesis of the Phytoprostanes B₁ Type I and II

  摘要：

  Syntheses of the enantiomerically pure phytoprostanes B-1 type I and II are described starting from furfural and n-propylfuran. Key steps include the preparation of the Freimanis (+/-)-hydroxycyclopentenone and Wittig coupling using chiral phosphonium salts.

  DOI：

  10.1021/jo048179+

文献信息

• Inhibitors of nedd8-activating enzyme
  申请人：IP Gesellschaft für Management mbH

  公开号：EP2764866A1

  公开（公告）日：2014-08-13

  The invention relates to an administration unit comprising crystalline form I of (1 S,2S,4R)-4-[(6-[(1R,2S)-5-chloro-2methoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]amino}pyrimidin-4-yl)oxy]-2-hydroxycyclopentyl}methyl sulfamate (I-216) hydrochloride salt and to a packaging comprising the administration unit according to the invention.

  该发明涉及一种包含晶型I的(1S,2S,4R)-4-[(6-[(1R,2S)-5-氯-2甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]-2-羟基环戊基}甲基磺酰胺(I-216)盐酸盐的管理单元，以及包括该管理单元的包装。
• [EN] 2-ACYLAMINOTHIAZOLE COMPOUND CRYSTALS<br/>[FR] CRISTAUX DE COMPOSÉ DE 2-ACYLAMINOTHIAZOLE
  申请人：ASTELLAS PHARMA INC

  公开号：WO2013018362A1

  公开（公告）日：2013-02-07

  The purpose of the present invention is to provide crystals of 1-(3-chloro-5-[4-(4-chlorothiophen-2-yl)-5-(4-cyclohexyl piperazin-1-yl) thiazol-2-yl] carbamoyl} pyridin-2-yl) piperidine-4-carboxylic acid maleic acid salt that can ensure constant quality and constant effects as a drug substance for medicines, and that can be stably supplied in mass production such as industrial production. The present invention relates to crystals of 1-(3-chloro-5-[4-(4-chlorothiophen-2-yl)-5-(4-cyclohexyl piperazin-1-yl) thiazol-2-yl] carbamoyl} pyridin-2-yl) piperidine-4-carboxylic acid maleic acid salt with endothermic peak top temperatures in differential scanning calorimeter analysis of between approximately 229 and 232 degree C, and between approximately 300 and 303 degree C. The crystals of the present invention are with excellent oral absorption, can be stably supplied in mass production such as industrial production or the like, and can be used as an active ingredient in a pharmaceutical composition for preventing and/or treating various types of thrombocytopenia.

  本发明的目的是提供1-(3-氯-5-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)噻唑-2-基]氨基甲酰}吡啶-2-基)哌嗪-4-羧酸马来酸盐晶体，以确保作为药物物质的恒定质量和恒定效果，并且可以在工业化生产等大规模生产中稳定供应。本发明涉及的晶体在差示扫描量热仪分析中的内吸热峰顶温度为约229至232摄氏度和约300至303摄氏度。本发明的晶体具有优异的口服吸收性能，可以在工业化生产等大规模生产中稳定供应，并可用作制备预防和/或治疗各种血小板减少的药物组合物中的活性成分。
• 2-ACYLAMINOTHIAZOLE COMPOUND CRYSTALS
  申请人：Astellas Pharma Inc.

  公开号：EP3246325B1

  公开（公告）日：2020-03-25
• A Flexible Synthesis of the Phytoprostanes B₁ Type I and II
  作者：Siham El Fangour、Alexandre Guy、Jean-Pierre Vidal、Jean-Claude Rossi、Thierry Durand

  DOI：10.1021/jo048179+

  日期：2005.2.1

  Syntheses of the enantiomerically pure phytoprostanes B-1 type I and II are described starting from furfural and n-propylfuran. Key steps include the preparation of the Freimanis (+/-)-hydroxycyclopentenone and Wittig coupling using chiral phosphonium salts.
• [EN] POLYMORPHIC FORMS OF AVATROMBOPAG MALEATE<br/>[FR] FORMES POLYMORPHES DE MALÉATE D'AVATROMBOPAG
  申请人：MYLAN LABORATORIES LTD

  公开号：WO2020044364A1

  公开（公告）日：2020-03-05

  The present invention relates generally to pharmaceutically active compounds and more specifically to crystalline Form M1 of Avatrombopag, crystalline Form M2 of Avatrombopag, crystalline Form M3 of Avatrombopag, crystalline Form M4 of Avatrombopag, crystalline Form M5 of Avatrombopag, crystalline Form M1 of Avatrombopag maleate, crystalline Form M2 of Avatrombopag maleate, crystalline Form M3 of Avatrombopag maleate, amorphous Avatrombopag, amorphous Avatrombopag maleate, amorphous solid dispersions of Avatrombopag maleate and processes for the preparation thereof.

  本发明通常涉及药物活性化合物，更具体地涉及Avatrombopag的结晶形式M1、Avatrombopag的结晶形式M2、Avatrombopag的结晶形式M3、Avatrombopag的结晶形式M4、Avatrombopag的结晶形式M5、Avatrombopag maleate的结晶形式M1、Avatrombopag maleate的结晶形式M2、Avatrombopag maleate的结晶形式M3、无定形Avatrombopag、无定形Avatrombopag maleate、Avatrombopag maleate的无定形固体分散物以及其制备方法。