司来帕格 | 475086-01-2

• 物质功能分类: 医药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氮化合物
• 中文名称: 司来帕格
• 中文别名: 塞来西潘；赛乐西帕；西里帕格；西利帕格；2-{4-[(5,6-二苯基-2-吡嗪基)(异丙基)氨基]丁氧基}-N-(甲基磺酰基)乙酰胺；塞乐西帕
• 英文名称: Selexipag
• 英文别名: 2-{4-[N-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropyl-amino]butyloxy}-N-(methylsulfonyl) acetamide；2-{4-[(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)(isopropyl)amino]butoxy}-N-(methylsulfonyl)acetamide；NS-304；ACT-293987；2-{4-[(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)(propan-2-yl)amino]butoxy}-N-(methanesulfonyl)acetamide；2-[4-[(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)-propan-2-ylamino]butoxy]-N-methylsulfonylacetamide
• CAS: 475086-01-2
• 化学式: C₂₆H₃₂N₄O₄S
• 分子量: 496.63
• InChiKey: QXWZQTURMXZVHJ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  134-138°C
• 密度：
  1.210±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.8
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.35
• 拓扑面积：
  110
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

ADMET

代谢

塞列昔帕通过肝酶羧酸酯酶1对酰磺酰胺的水解作用产生其活性代谢物。由CYP3A4和CYP2C8催化的氧化代谢会导致羟基化和脱烷基化产物的形成。UGT1A3和UGT2B7参与活性代谢物的葡萄糖醛酸化。除了活性代谢物之外，循环中的其他代谢物不超过总药物相关物质的3%。

Selexipag yields its active metabolite by hydrolysis of the acylsulfonamide by the enzyme hepatic carboxylesterase 1. Oxidative metabolism catalyzed by CYP3A4 and CYP2C8 results in hydroxylated and dealkylated products. UGT1A3 and UGT2B7 are involved in the glucuronidation of the active metabolite. Other than active metabolite, other metabolites in circulation do not exceed 3% of the total drug-related material.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

Selexipag 与血清转氨酶升高率低（0%至3%）有关，在临床试验中，这一比率与接受安慰剂的人群相似。这些升高通常是轻微的（很少超过3倍ULN），短暂的，并且不伴随症状。在这些预注册的临床试验中，没有出现血清酶升高伴随黄疸的病例。自从获得许可和更广泛使用以来，没有公开发表的报告显示Selexipag与临床明显的黄疸相关的肝损伤，但其使用范围有限。

Selexipag is associated with a low rate of serum aminotransferase elevations (0% to 3%) that in clinical trials was similar to the rate among placebo recipients. These elevations were usually mild (rarely above 3 times ULN), transient and not associated with symptoms. There were no cases of serum enzyme elevations with jaundice in these preregistration clinical trials. Since licensure and more wide scale use, there have been no published reports of clinically apparent liver injury with jaundice associated with selexipag, but it has had limited general use.

来源:LiverTox

毒理性

• 蛋白质结合

塞利昔帕及其活性代谢物都高度与蛋白质结合，大约为99%。

Both selexipag and its active metabolite are highly protein bound, approximately 99%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

口服给药后，观察到selexipag及其代谢物的最大浓度分别在1-3小时和3-4小时达到。食物的存在会损害吸收，导致达到最大浓度的时间延迟，以及峰值血浆浓度降低约30%。然而，食物并未显著影响暴露量。

After oral administration, maximum concentrations of selexipag and its metabolite were observed to be reached at 1-3 and 3-4 hours, respectively. Absorption was impaired in the presence of food, resulting in delayed time to maximum concentration as well as ~30% lower peak plasma concentration. However, exposure was not found to be significantly affected by food.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

粪便中占93%，尿液中占12%。

93% in feces, 12% in urine.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

平均每35升/小时。

On average, 35 L/hour.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  室温且干燥

制备方法与用途

用途

赛乐西帕是一种口服、高选择性且长效的前列环素（IP）受体激动剂前药，被认为是治疗各种血管疾病（如肺动脉高压和闭塞性动脉硬化）的潜在药物。

肺动脉高压孤儿药

2015年12月21日，美国FDA批准爱可泰隆（Actelion）研发的新药赛乐西帕（Selexipag）上市，并将其商品名定为Uptravi。该药物专门用于治疗成人肺动脉高压患者。赛乐西帕作为一种口服的IP前列腺环素受体激动剂，能够松弛血管壁平滑肌、扩张血管并降低肺动脉压力。

赛乐西帕被美国FDA认定为孤儿药，针对的是预后不良且可能需要早期肺移植或过早死亡的慢性进行性肺部疾病——肺动脉高压。

靶点

Target	Value
prostacyclin IP receptor	()

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  司来帕格 在 水 、 sodium hydroxide 作用下， 以 异丙醇 为溶剂， 以208.3 g的产率得到{4-[(5,6-二苯基-2-吡嗪)(异丙基)氨基]丁氧基}乙酸
  参考文献：
  名称：

  CRYSTAL

  摘要：

  本发明的一个主要目标是提供一种新型晶体2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸（以下简称“化合物B”）。化合物B的I型晶体，在使用Cu-Kα辐射（λ=1.54 Å）获得的粉末X射线衍射谱中显示出6.4°、8.1°、9.5°、10.9°、13.2°、15.7°、17.0°、19.5°、20.3°、21.0°和22.8°的衍射角度（2θ）峰。化合物B的III型晶体，在使用Cu-Kα辐射（λ=1.54 Å）获得的粉末X射线衍射谱中显示出9.6°、11.4°、11.7°、16.3°、17.5°、18.5°、18.7°、19.9°、20.1°、21.0°和24.6°的衍射角度（2θ）峰。

  公开号：

  US20200223804A1
• 作为产物：
  描述：

  5-氯-2,3-二苯基吡嗪 在 四丁基硫酸氢铵 、 potassium carbonate 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 5,5-dimethyl-1,3-cyclohexadiene 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 28.58h， 生成 司来帕格
  参考文献：
  名称：

  发现新型 1,3-二苯基吡嗪衍生物作为有效的 S 相激酶相关蛋白 2 (Skp2) 抑制剂用于治疗癌症

  摘要：

  F-box 蛋白 S 相激酶相关蛋白 2 (Skp2) 是 cullin-RING 连接酶的组成部分，负责招募和泛素化底物，随后发挥其蛋白水解和非蛋白水解作用。Skp2 的高表达经常在多种侵袭性肿瘤组织中观察到，并且与不良预后相关。在过去的几十年里，已经报道了几种 Skp2 抑制剂；然而，其中很少有显示出详细的结构-活性关系（SAR）和有效的生物活性。在此，基于我们内部库中的热门化合物11a ，我们优化并合成了一系列针对Skp2-Cks1相互作用的新型2,3-二苯基吡嗪抑制剂，并进一步系统地研究了SAR。其中，化合物14i显示出针对 Skp2–Cks1 相互作用的有效活性，IC 50值为 2.8 μM，针对 PC-3 和 MGC-803 细胞，IC 50值分别为 4.8 和 7.0 μM。最重要的是，化合物14i对PC-3和MGC-803异种移植小鼠模型表现出有效的抗癌作用，且没有明显的毒性。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.2c01675

文献信息

• [EN] AN IMRPOVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF SELEXIPAG OR ITS PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS<br/>[FR] PROCÉDÉ AMÉLIORÉ POUR LA PRÉPARATION DE SÉLEXIPAG OU DE SES SELS PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLES
  申请人：LUPIN LTD

  公开号：WO2017060827A1

  公开（公告）日：2017-04-13

  The present invention provides an improved process for Selexipag of formula (I) or its pharmaceutically acceptable salts.

  本发明提供了一种改进的西莱昔帕公式(I)或其药用盐的工艺。
• 一种成人肺动脉高压治疗药物赛乐西帕的制备方法
  申请人：南京艾德凯腾生物医药有限责任公司

  公开号：CN106957269A

  公开（公告）日：2017-07-18

  本发明公开了一种成人肺动脉高压治疗药物赛乐西帕的制备方法，通过起始物料5‑氯‑2,3‑二苯基吡嗪通过5步反应来制备成人肺动脉高压治疗药物赛乐西帕,本发明的目的在于避免现有方法的成本较高的不足，缩短了制备路线，提供一条反应温和，易操作且手性纯度较高的成人肺动脉高压治疗药物赛乐西帕的制备方法。
• [EN] SUBSTITUTED DIPHENYLPYRAZINE DERIVATIVES<br/>[FR] DÉRIVÉS DE DIPHÉNYLPYRAZINE SUBSTITUÉS
  申请人：CONCERT PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2011017612A1

  公开（公告）日：2011-02-10

  This invention relates to novel substituted diphenylpyrazines and pharmaceutically acceptable salts thereof. This invention also provides compositions comprising a compound of this invention and the use of such compositions in methods of treating diseases and conditions that are beneficially treated by administering a PGI2 receptor agonist.

  本发明涉及新型的取代二苯并吡嗪及其可药用盐。本发明还提供了包含本发明化合物的组合物，以及将这些组合物用于治疗通过施用PGI2受体激动剂有益地治疗的疾病和状况的方法。
• METHOD FOR PREPARING PROSTACYCLIN RECEPTOR AGONIST
  申请人：Seasons Biotechnology (Taizhou) Co., Ltd.

  公开号：US20180029998A1

  公开（公告）日：2018-02-01

  The present invention relates to preparation methods of a prostacyclin receptor agonist of 2-4-[N-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butyloxy}-N-(methylsulfonyl)acetamide and its intermediates. These methods are simple and convenient to operate, environment-friendly and suitable for industrial production to obtain the product with good yield and high purity.

  本发明涉及一种2-4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙氨基]丁氧基}-N-(甲磺酰基)乙酰胺的前列环素受体激动剂的制备方法及其中间体。这些方法操作简单方便，环保且适合工业生产，能够以良好的产率和较高的纯度获得产品。
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF DIPHENYLPYRAZINE DERIVATIVES<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE DÉRIVÉS DE DIPHÉNYLPYRAZINE
  申请人：HONOUR (R&D)

  公开号：WO2017168401A1

  公开（公告）日：2017-10-05

  The present invention relates to a process for the preparation of amorphous Selexipag from Selexipag crystalline salts using a solvent.

  本发明涉及一种使用溶剂从Selexipag结晶盐制备无定形Selexipag的方法。