2-(4-[2-[N-(1,1-dioxo-λ6-thian-4-yl)carbamimidoyl]-5-methyl-4-oxo-4H,5H-thieno[3,2-c]pyridin-7-yl]-2-methoxyphenoxy)-N-(8-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl]amino]octyl)acetamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 英文名称: 2-(4-[2-[N-(1,1-dioxo-λ6-thian-4-yl)carbamimidoyl]-5-methyl-4-oxo-4H,5H-thieno[3,2-c]pyridin-7-yl]-2-methoxyphenoxy)-N-(8-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl]amino]octyl)acetamide
• 英文别名: N-[8-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxo-3H-isoindol-4-yl]amino]octyl]-2-[4-[2-[N'-(1,1-dioxothian-4-yl)carbamimidoyl]-5-methyl-4-oxothieno[3,2-c]pyridin-7-yl]-2-methoxyphenoxy]acetamide
• 化学式: C₄₄H₅₃N₇O₉S₂
• 分子量: 888.078
• InChiKey: WPBRCJAGSVKMMS-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.4
• 重原子数：
  62
• 可旋转键数：
  18
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.45
• 拓扑面积：
  256
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  12

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4-溴邻甲氧基苯酚 在 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 、 potassium phosphate 、 benzotriazol-1-yloxyl-tris-(pyrrolidino)-phosphonium hexafluorophosphate 、 sodium methylate 、 potassium acetate 、 potassium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 lithium hydroxide 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 丙酮 为溶剂， 反应 193.0h， 生成 2-(4-[2-[N-(1,1-dioxo-λ6-thian-4-yl)carbamimidoyl]-5-methyl-4-oxo-4H,5H-thieno[3,2-c]pyridin-7-yl]-2-methoxyphenoxy)-N-(8-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl]amino]octyl)acetamide
  参考文献：
  名称：

  异双功能配体降解BAF复合因子BRD9

  摘要：

  含溴结构域的蛋白质BRD9是人BAF（SWI / SNF）核小体重塑复合体的亚基，已成为癌症中有吸引力的治疗靶标。尽管开发了针对BRD9溴结构域的化学探针，但对BRD9的功能了解甚少，超出了乙酰赖氨酸的识别范围。因此，通过迭代设计和测试桥接BRD9 bromodomain和cereblon E3泛素连接酶复合体的异双功能配体，我们创建了首个BRD9定向化学降解剂。与亲代配体相比，BRD9的降解物显示出显着增强的效价（10到100倍）。在急性髓细胞性白血病模型中并行研究具有不同BRD9结合化学型的降解物可解决这一新兴药物类别中的bromodomain多元药理学问题。一起，dBRD9作为研究BRD9的工具。

  DOI：

  10.1002/anie.201611281

文献信息

• DEGRADATION OF BROMODOMAIN-CONTAINING PROTEIN 9 (BRD9) BY CONJUGATION OF BRD9 INHIBITORS WITH E3 LIGASE LIGAND AND METHODS OF USE
  申请人：Dana-Farber Cancer Institute, Inc.

  公开号：US20190247509A1

  公开（公告）日：2019-08-15

  The present application provides bifunctional compounds of Formula (I): or Targeting Ligand or an enantiomer, diastereomer, or stereoisomer thereof, or pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, or prodrug thereof, which act as protein degradation inducing moieties for bromodomain-containing protein 9 (BRD9). The present application also provides methods for the targeted degradation of BRD9 through the use of the bifunctional compounds that link a ubiquitin ligase-binding moiety to a ligand that is capable of binding to BRD9 which can be utilized in the treatment of disorders modulated by BRD9.
• [EN] COMPOUNDS AND USES THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉS ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：FOGHORN THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2020160193A2

  公开（公告）日：2020-08-06

  The present invention relates to compositions and methods for the treatment of BAF-related disorders, such as cancers and viral infections.
• Degradation of the BAF Complex Factor BRD9 by Heterobifunctional Ligands
  作者：David Remillard、Dennis L. Buckley、Joshiawa Paulk、Gerard L. Brien、Matthew Sonnett、Hyuk-Soo Seo、Shiva Dastjerdi、Martin Wühr、Sirano Dhe-Paganon、Scott A. Armstrong、James E. Bradner

  DOI：10.1002/anie.201611281

  日期：2017.5.15

  bromodomain‐containing protein BRD9, a subunit of the human BAF (SWI/SNF) nucleosome remodeling complex, has emerged as an attractive therapeutic target in cancer. Despite the development of chemical probes targeting the BRD9 bromodomain, there is a limited understanding of BRD9 function beyond acetyl‐lysine recognition. We have therefore created the first BRD9‐directed chemical degraders, through iterative design

  含溴结构域的蛋白质BRD9是人BAF（SWI / SNF）核小体重塑复合体的亚基，已成为癌症中有吸引力的治疗靶标。尽管开发了针对BRD9溴结构域的化学探针，但对BRD9的功能了解甚少，超出了乙酰赖氨酸的识别范围。因此，通过迭代设计和测试桥接BRD9 bromodomain和cereblon E3泛素连接酶复合体的异双功能配体，我们创建了首个BRD9定向化学降解剂。与亲代配体相比，BRD9的降解物显示出显着增强的效价（10到100倍）。在急性髓细胞性白血病模型中并行研究具有不同BRD9结合化学型的降解物可解决这一新兴药物类别中的bromodomain多元药理学问题。一起，dBRD9作为研究BRD9的工具。