N-(1-((2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-2- | 874638-98-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 嘧啶核苷
• 中文名称: N-(1-((2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-
• 英文名称: N-(1-((2R,3R,4R,5R)-3-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methyltetrahydrofuran-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-yl)benzamide
• 英文别名: N-[1-[(2R,3R,4R,5R)-3-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methyloxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]benzamide
• CAS: 874638-98-9
• 化学式: C₁₇H₁₈FN₃O₅
• 分子量: 363.345
• InChiKey: FHQBHYHWKPVUEZ-WBMRYOJMSA-N

物化性质

• 密度：
  1.48±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.9
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.35
• 拓扑面积：
  112
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-(1-((2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-2- 在 sodium hypochlorite 、 四丁基硫酸氢铵 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 24.0h， 以85%的产率得到(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷
  参考文献：
  名称：

  (2′R)-2′-脱氧-2′-氟-2′-甲基脲苷的制备方 法

  摘要：

  一种制备索非布韦中间体(2'R)‑2'‑脱氧‑2'‑氟‑2'‑甲基脲苷(化合物VII)的方法，该方法包括：1)将化合物I与二异丙基氨基锂反应，所用反应溶剂为非质子性溶剂，控制反应温度0‑5℃，反应结束后后处理，得到化合物X。2)化合物X在相转移催化剂的存在下，与浓度为6％‑10％NaClO溶液反应，反应温度为20‑30℃，反应结束后后处理，所用反应溶剂为非质子性溶剂。该方法在后处理中无需进行柱层析，且收率高达78％，适合工业化生产。

  公开号：

  CN107522763B
• 作为产物：
  描述：

  胞苷 在 邻苯二甲酸二甲酯 、 氢氟酸 、 四丁基氟化铵 、 sodium methylate 、 吡啶盐酸盐 、 三溴化磷 、 magnesium 、 溶剂黄146 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 62.0h， 生成 N-(1-((2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-
  参考文献：
  名称：

  一种高收率索氟布韦的合成方法

  摘要：

  本发明涉及一种高收率索氟布韦的合成方法，它包括以下步骤：（a）将胞嘧啶核苷和苯甲酸酐溶于第一有机溶剂中进行反应；加入TIDPSCl2反应；（b）再与DMP溶于第二有机溶剂中进行反应；（c）将格氏试剂溶于四氢呋喃中，降温至‑35℃~‑20℃；向其中滴加含有第三产物的四氢呋喃，反应后提纯得第四产物；（d）将第四产物溶于含有四丁基氟化铵的醋酸中，反应提纯得第六产物；（e）将第六产物溶于第二有机溶剂中，随后加入三溴化磷，反应提纯得第七产物；（f）将第七产物溶于含有甲醇钠的甲醇中，反应提纯得第八产物等步骤。这样减少反应步数，极大地降低了成本，提高了产品的产率。

  公开号：

  CN105646626B

文献信息

• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF SOFOSBUVIR<br/>[FR] PROCÉDÉ POUR LA PRÉPARATION DE SOFOSBUVIR
  申请人：MYLAN LABORATORIES LTD

  公开号：WO2017077552A1

  公开（公告）日：2017-05-11

  A process for the preparation of intermediates 9, useful in the synthesis of sofosbuvir, as well as intermediates of formula [12] are disclosed herein.

  这里披露了一种用于制备在索非布韦合成中有用的中间体9的方法，以及公式[12]的中间体。
• Role of a “Magic” Methyl: 2′-Deoxy-2′-α-F-2′-β-<i>C</i>-methyl Pyrimidine Nucleotides Modulate RNA Interference Activity through Synergy with 5′-Phosphate Mimics and Mitigation of Off-Target Effects
  作者：Dale C. Guenther、Shohei Mori、Shigeo Matsuda、Jason A. Gilbert、Jennifer L. S. Willoughby、Sarah Hyde、Anna Bisbe、Yongfeng Jiang、Saket Agarwal、Mimouna Madaoui、Maja M. Janas、Klaus Charisse、Martin A. Maier、Martin Egli、Muthiah Manoharan

  DOI：10.1021/jacs.2c01679

  日期：2022.8.17

  Although 2′-deoxy-2′-α-F-2′-β-C-methyl (2′-F/Me) uridine nucleoside derivatives are a successful class of antiviral drugs, this modification had not been studied in oligonucleotides. Herein, we demonstrate the facile synthesis of 2′-F/Me-modified pyrimidine phosphoramidites and their subsequent incorporation into oligonucleotides. Despite the C3′-endo preorganization of the parent nucleoside, a single

  尽管 2'-deoxy-2'-α-F-2'-β- C-甲基 (2'-F/Me) 尿苷核苷衍生物是一类成功的抗病毒药物，但尚未在寡核苷酸中研究这种修饰。在此，我们证明了 2'-F/Me 修饰的嘧啶亚磷酰胺的简便合成及其随后掺入寡核苷酸中。尽管 C3'- endo由于不利的焓，可能是由于空间效应造成的，在亲本核苷的预组织中，单次掺入 RNA 或 DNA 会导致双链体的显着热不稳定。当位于寡核苷酸的末端时，2'-F/Me 修饰比相应的 2'-氟核苷酸更能抵抗降解。当通过脂质纳米颗粒制剂或作为三触角N递送时，在某些位置用 2'-F/Me 修饰的小干扰 RNA (siRNA) 具有与亲本 siRNA 相似或更好的沉默活性-乙酰半乳糖胺缀合物在细胞和小鼠中。在位置 6 或 7 的反义链种子区域的修饰导致与小鼠中的亲本相当的活性。此外，将反义链放置在第 7 位可减轻基于细胞的测定中基于种子的脱靶效应。当
• Processes for the preparation of sofosbuvir and intermediates thereof
  申请人：TEVA PHARMACEUTICALS INTERNATIONAL GMBH

  公开号：US10676498B2

  公开（公告）日：2020-06-09

  The present disclosure provides procedures and intermediates for the preparation of Sofosbuvir, comprising the step of reacting a compound of formula 2: wherein R1 and R2 can independently be hydrogen or halogen, provided that at least one of R1 and R2 is a halogen.

  本公开提供了制备索非布韦的程序和中间体，包括使式 2 的化合物发生反应的步骤： 其中 R1 和 R2 可以独立地为氢或卤素，条件是 R1 和 R2 中至少有一个是卤素。
• Discovery of Novel Nucleotide Prodrugs with Improved Potency Against HCV Variants Carrying NS5B S282T Mutation
  作者：Le Zhen、Liang Dai、Xiaoan Wen、Lan Yao、Xiaoliang Jin、Xiao-Wen Yang、Wenfeng Zhao、Sheng-Qi Yu、Haoliang Yuan、Guangji Wang、Hongbin Sun

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b00262

  日期：2017.7.27

  Resistant HCV variants carrying NSSB S282T mutation confer reduced sensitivity to sofosbuvir, the sole marketed NSSB polymerase inhibitor. On the basis of the finding that 2'-alpha-F-2'-beta-C-methylcytidine 5'-triphosphate (8) was more potent than sofosbuvir's active metabolite on inhibition of both wild-type and S282T mutant polymerase, a dual-prodrug approach has been established. Twenty-nine phosphoramidates with N-4-modified cytosine were designed, synthesized, and evaluated for anti-HCV activity, The results showed that compounds 4c-4e and 4m (EC50 = 0.19-0.25 mu M) exhibited comparable potency to that of sofosbuvir (EC50 = 0.15 mu M) on inhibition of wild-type replicons. Notably, 4c (EC50 = 0.366 mu M) was 1.5-fold more potent than sofosbuvir (EC50 = 0.589 mu M) on inhibition of S282T mutant replicons. In vitro metabolic studies disclosed the possible metabolic pathways of 4c. The toxicity study results indicated a good safety profile of 4c. Together, 4c-4e and 4m hold promise for drug development for the treatment of HCV infection, especially the resistant variants with NS5B S282T mutation.
• A General and Enantioselective Approach to Pentoses: A Rapid Synthesis of PSI-6130, the Nucleoside Core of Sofosbuvir
  作者：Manuel Peifer、Raphaëlle Berger、Valerie W. Shurtleff、Jay C. Conrad、David W. C. MacMillan

  DOI：10.1021/ja502205q

  日期：2014.4.23

  An efficient route towards biologically relevant pentose derivatives is described. The de novo synthetic strategy features an enantioselective alpha-oxidation reaction enabled by a chiral amine in conjunction with copper(II) catalysis. A subsequent Mukaiyama aldol coupling allows for the incorporation of a wide array of modular two-carbon fragments. Lactone intermediates accessed via this route provide a useful platform for elaboration, as demonstrated by the preparation of a variety of C-nucleosides and fluorinated pentoses. Finally, this work has facilitated expedient syntheses of pharmaceutically active compounds currently in clinical use.