N¹-(6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)propane-1,3-diamine

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 英文名称: N¹-(6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)propane-1,3-diamine
• 英文别名: N-(3-aminopropyl)-6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-amine；N'-(6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)propane-1,3-diamine
• 化学式: C₁₆H₂₀ClN₃
• 分子量: 289.808
• InChiKey: FPBUGSBZFOFWAX-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  50.9
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N¹-(6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)propane-1,3-diamine 在 盐酸羟胺 、 potassium carbonate 、 potassium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 3.25h， 生成 5-((3-((6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)propyl)amino)-N-hydroxypyrazine-2-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  他克林-异羟肟酸酯衍生物作为治疗阿尔茨海默氏病的多靶标配体：设计，合成和生物学评估。

  摘要：

  为了开发多靶标定向的配体作为阿尔茨海默氏病的潜在治疗方法，设计，合成了28种新的他克林-异羟肟酸酯衍生物，并对其进行了生物学评估。如预期的那样，大多数化合物对胆碱酯酶（ChEs）和组蛋白脱乙酰基酶（HDACs）表现出抑制活性。在测试的化合物中，A10不仅对亚纳摩尔效价（AChEIC50 = 0.12 nM，BChEIC50 = 361.52 nM）表现出对AChE的有效和选择性抑制作用，而且对HDAC（IC50 = 0.23 nM）表现出有效的抑制作用。此外，A10对Aβ1-42自聚集具有抑制活性，并且对预先形成的Aβ原纤维具有解聚活性。此外，A10表现出抗氧化活性和金属螯合性能。进一步的机理研究表明，A10是HDAC的泛抑制剂和AChE的混合型抑制剂。通过在线预测表明A10是BBB渗透剂。两者合计，结果表明A10可以作为先导化合物开发有前途的候选类似物作为AD治疗药物。

  DOI：

  10.1016/j.bioorg.2020.103721
• 作为产物：
  描述：

  2-氨基-4-氯苯甲酸 在 三氯氧磷 、 苯酚 作用下， 反应 6.0h， 生成 N¹-(6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)propane-1,3-diamine
  参考文献：
  名称：

  新型他克林-灯盏花素杂种作为多能抗阿尔茨海默病药物：设计、合成和生物学评价

  摘要：

  设计、合成了一系列新的 6-氯他克林-灯盏花素杂化物，并评估了其作为潜在抗阿尔茨海默病药物的生物活性。在体外评估了它们对人乙酰胆碱酯酶 (hAChE) 和人丁酰胆碱酯酶 (hBChE) 的抑制活性、抗氧化活性、穿过血脑屏障 (BBB) 的能力和肝毒性特征。在这些化合物中，发现在两个基本支架之间带有两个亚甲基系链的杂交 K1383 是非常有效的 hAChE 抑制剂（IC50 = 1.63 nM）。不幸的是，没有一个杂交体显示出任何抗氧化活性（EC50 ≥ 500 μM）。初步数据还表明与 6-Cl-THA（在 HepG2 细胞系上建立）具有可比性的肝毒性特征。用研究中最活跃的化合物 K1383 对 hAChE 进行的动力学研究指出，非竞争性酶抑制。对接研究进一步证实了这些发现。

  DOI：

  10.3390/molecules22061006

文献信息

• Novel tacrine-tryptophan hybrids: Multi-target directed ligands as potential treatment for Alzheimer's disease
  作者：Katarina Chalupova、Jan Korabecny、Manuela Bartolini、Barbara Monti、Doriano Lamba、Rosanna Caliandro、Alessandro Pesaresi、Xavier Brazzolotto、Anne-Julie Gastellier、Florian Nachon、Jaroslav Pejchal、Michaela Jarosova、Vendula Hepnarova、Daniel Jun、Martina Hrabinova、Rafael Dolezal、Jana Zdarova Karasova、Martin Mzik、Zdena Kristofikova、Jan Misik、Lubica Muckova、Petr Jost、Ondrej Soukup、Marketa Benkova、Vladimir Setnicka、Lucie Habartova、Marketa Chvojkova、Lenka Kleteckova、Karel Vales、Eva Mezeiova、Elisa Uliassi、Martin Valis、Eugenie Nepovimova、Maria Laura Bolognesi、Kamil Kuca

  DOI：10.1016/j.ejmech.2019.02.021

  日期：2019.4

  A combination of tacrine and tryptophan led to the development of a new family of heterodimers as multi-target agents with potential to treat Alzheimer's disease. Based on the in vitro biological profile, compound S-K1035 was found to be the most potent inhibitor of human acetylcholinesterase (hAChE) and human butyrylcholinesterase (hBChE), demonstrating balanced IC50 values of 6.3 and 9.1 nM, respectively

  他克林和色氨酸的结合导致了新的异二聚体家族的发展，作为具有治疗阿尔茨海默氏病潜力的多靶标药物。根据体外生物学特征，发现化合物S -K1035是人乙酰胆碱酯酶（h AChE）和人丁酰胆碱酯酶（h BChE）的最有效抑制剂，其平衡IC 50值分别为6.3和9.1 nM。对于所有他克林-色氨酸异二聚体，对h AChE以及对h BChE的良好抑制作用都被归因于这两个药效基团之间5至8个碳原子的最佳间隔区长度。小号-K1035抑制A也显示出良好的能力β 42自聚集（50μM58.6±5.1％）以及ħ胆碱酯酶诱导的阿β 40聚集（在100μM48.3±6.3％）。Tc AChE与S -K1035的复合物的X射线晶体学分析指出了所应用的杂交策略的实用性，并且由两种K1035对映异构体与h BChE的复合物确定的结构可以解释S -K1035的更高抑制效力。其他体外评估预测了S -K1035的能力跨越血脑屏
• Novel Tacrine-Scutellarin Hybrids as Multipotent Anti-Alzheimer’s Agents: Design, Synthesis and Biological Evaluation
  作者：Katarina Spilovska、Jan Korabecny、Vendula Sepsova、Daniel Jun、Martina Hrabinova、Petr Jost、Lubica Muckova、Ondrej Soukup、Jana Janockova、Tomas Kucera、Rafael Dolezal、Eva Mezeiova、Daniel Kaping、Kamil Kuca

  DOI：10.3390/molecules22061006

  日期：——

  A novel series of 6-chlorotacrine-scutellarin hybrids was designed, synthesized and the biological activity as potential anti-Alzheimer’s agents was assessed. Their inhibitory activity towards human acetylcholinesterase (hAChE) and human butyrylcholinesterase (hBChE), antioxidant activity, ability to cross the blood-brain barrier (BBB) and hepatotoxic profile were evaluated in vitro. Among these compounds

  设计、合成了一系列新的 6-氯他克林-灯盏花素杂化物，并评估了其作为潜在抗阿尔茨海默病药物的生物活性。在体外评估了它们对人乙酰胆碱酯酶 (hAChE) 和人丁酰胆碱酯酶 (hBChE) 的抑制活性、抗氧化活性、穿过血脑屏障 (BBB) 的能力和肝毒性特征。在这些化合物中，发现在两个基本支架之间带有两个亚甲基系链的杂交 K1383 是非常有效的 hAChE 抑制剂（IC50 = 1.63 nM）。不幸的是，没有一个杂交体显示出任何抗氧化活性（EC50 ≥ 500 μM）。初步数据还表明与 6-Cl-THA（在 HepG2 细胞系上建立）具有可比性的肝毒性特征。用研究中最活跃的化合物 K1383 对 hAChE 进行的动力学研究指出，非竞争性酶抑制。对接研究进一步证实了这些发现。
• Exploring Structure-Activity Relationship in Tacrine-Squaramide Derivatives as Potent Cholinesterase Inhibitors
  作者：Barbora Svobodova、Eva Mezeiova、Vendula Hepnarova、Martina Hrabinova、Lubica Muckova、Tereza Kobrlova、Daniel Jun、Ondrej Soukup、María Luisa Jimeno、José Marco-Contelles、Jan Korabecny

  DOI：10.3390/biom9080379

  日期：——

  the first drug to be approved for Alzheimer's disease (AD) treatment, acting as a cholinesterase inhibitor. The neuropathological hallmarks of AD are amyloid-rich senile plaques, neurofibrillary tangles, and neuronal degeneration. The portfolio of currently approved drugs for AD includes acetylcholinesterase inhibitors (AChEIs) and N-methyl-d-aspartate (NMDA) receptor antagonist. Squaric acid is a versatile

  他克林是第一种被批准用于阿尔茨海默氏病（AD）治疗的药物，可作为胆碱酯酶抑制剂。AD的神经病理学特征是富含淀粉样蛋白的老年斑，神经原纤维缠结和神经元变性。目前批准用于AD的药物组合包括乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEIs）和N-甲基-d-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂。方酸是一种通用的结构支架，能够轻松转化为具有氢键供体和受体基团的带有酰胺的化合物，并可能与互补位点产生多重相互作用。考虑到相对简单的合成方法和方酰胺基序的其他有趣特性（刚性，芳族特征，氢键形成），我们将该支架与不同的基于他克林的衍生物结合在一起。在这项研究中，我们开发了21种新颖的二聚体，将方酸与他克林，6-氯他克林或7-甲氧基他克林混合，代表各种AChEI。使用HepG2细胞系评估了所有新衍生物的抗胆碱酯酶活性，细胞毒性，并进行了筛选，以预测其穿越血脑屏障的能力。在这项贡献中，我们还报告了这些酶活性位点上最有效的AChE和BC
• Heterodimers and Methods of Using Them
  申请人：IP Nancy Y.

  公开号：US20080176308A1

  公开（公告）日：2008-07-24

  Novel heterodimers of tetrahydroacridines and tetrahydroquinolinones are disclosed. The heterodimers are capable of acting as both acetylcholinesterase inhibitors and N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonists. The heterodimers may be used to improve cognitive defects via treatment or prevention in both humans and non-humans.

  揭示了新型四氢喹啉和四氢喹啉酮的异源二聚体。这些异源二聚体能够同时作为乙酰胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂。这些异源二聚体可用于改善人类和非人类的认知缺陷，通过治疗或预防。
• The concept of hybrid molecules of tacrine and benzyl quinolone carboxylic acid (BQCA) as multifunctional agents for Alzheimer's disease
  作者：V. Hepnarova、J. Korabecny、L. Matouskova、P. Jost、L. Muckova、M. Hrabinova、N. Vykoukalova、M. Kerhartova、T. Kucera、R. Dolezal、E. Nepovimova、K. Spilovska、E. Mezeiova、N.L. Pham、D. Jun、F. Staud、D. Kaping、K. Kuca、O. Soukup

  DOI：10.1016/j.ejmech.2018.02.083

  日期：2018.4

  designed based on multi-target directed ligands (MTLDs) paradigm, synthesized and evaluated in vitro as inhibitors of human acetylcholinesterase (hAChE) and human butyrylcholinesterase (hBChE). Tacrine moiety is represented herein as 7-methoxytacrine, 6-chlorotacrine or unsubstituted tacrine forming three different families of seven members, i.e. 21 compounds in overall. Introducing BQCA, a positive modulator

  基于多靶标定向配体（MTLD）范例设计了新型他克林-苄基喹诺酮羧酸（tacrine-BQCA）杂种，并在体外合成并评估了其作为人乙酰胆碱酯酶（h AChE）和人丁酰胆碱酯酶（h BChE）的抑制剂。他克林部分在本文中表示为形成七个成员的三个不同家族（即总共21种化合物）的7-甲氧基他克林，6-氯他克林或未取代的他克林。引入BQCA（一种M1毒蕈碱型乙酰胆碱受体（mAChRs）的正调节剂），通过Fluo-4 NW分析对中国仓鼠卵巢（CHO-M1WT2）细胞系评估了新型化合物对M1 mAChRs的作用。所有新颖的他克林-BQCA杂种均能够阻断hAChE和h BChE在微摩尔至纳摩尔范围内。发现5p的h AChE动力学曲线是混合型的，这与我们的对接实验一致。此外，通过PAMPA测定法评估了选定的配体对HepG2细胞系的潜在肝毒性和通过血脑屏障的推测渗透性。尚未确认BQCA部分对M1 mAChRs