N¹-(6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)butane-1,4-diamine | 1040281-57-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 英文名称: N¹-(6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)butane-1,4-diamine
• 英文别名: N'-(6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)butane-1,4-diamine
• CAS: 1040281-57-9
• 化学式: C₁₇H₂₂ClN₃
• 分子量: 303.835
• InChiKey: KWXUIRXYJSLLKC-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.8
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.47
• 拓扑面积：
  50.9
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N¹-(6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)butane-1,4-diamine 、 孟布酮 在 N-甲基吗啉 、 1-丙基磷酸酐 作用下， 以 二氯甲烷 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 12.0h， 以75%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  具有胆碱酯酶和淀粉样蛋白-β 抑制活性的多靶向他克林缀合物：新的抗阿尔茨海默氏症药物

  摘要：

  阿尔茨海默病 (AD) 是一种严重的年龄依赖性和慢性问题，迄今为止无法治愈。可用的治疗是暂时的，在短时间内起作用。该疾病的主要病理特征包括胆碱能功能障碍、氧化应激、Aβ 原纤维的积聚和 tau 缠结。在这种疾病的多因素性质的背景下，开发了两种不同系列的分子来达到多因素疾病的目标。主要是，这些分子旨在抑制 AChE 和 Aβ 的聚集，以及氧化损伤。设计、合成和生物测定了两个新系列的 TAC-芬布芬/门布酮偶联分子。所有化合物均显示出对 AChE、Aβ 聚集的抑制能力和中等至良好的自由基清除能力。特别，与 TAC-芬布芬偶联分子相比，五种 TAC-门布酮分子显示出改善的 AChE 和 Aβ 聚集抑制能力。总的来说，这些新的分子系列可能是治疗 AD 的潜在药物先导分子。

  DOI：

  10.1002/cbdv.202000083
• 作为产物：
  描述：

  2-氨基-4-氯苯甲酸 在 三氯氧磷 、 苯酚 作用下， 反应 6.0h， 生成 N¹-(6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)butane-1,4-diamine
  参考文献：
  名称：

  新型他克林-灯盏花素杂种作为多能抗阿尔茨海默病药物：设计、合成和生物学评价

  摘要：

  设计、合成了一系列新的 6-氯他克林-灯盏花素杂化物，并评估了其作为潜在抗阿尔茨海默病药物的生物活性。在体外评估了它们对人乙酰胆碱酯酶 (hAChE) 和人丁酰胆碱酯酶 (hBChE) 的抑制活性、抗氧化活性、穿过血脑屏障 (BBB) 的能力和肝毒性特征。在这些化合物中，发现在两个基本支架之间带有两个亚甲基系链的杂交 K1383 是非常有效的 hAChE 抑制剂（IC50 = 1.63 nM）。不幸的是，没有一个杂交体显示出任何抗氧化活性（EC50 ≥ 500 μM）。初步数据还表明与 6-Cl-THA（在 HepG2 细胞系上建立）具有可比性的肝毒性特征。用研究中最活跃的化合物 K1383 对 hAChE 进行的动力学研究指出，非竞争性酶抑制。对接研究进一步证实了这些发现。

  DOI：

  10.3390/molecules22061006

文献信息

• Novel tacrine-tryptophan hybrids: Multi-target directed ligands as potential treatment for Alzheimer's disease
  作者：Katarina Chalupova、Jan Korabecny、Manuela Bartolini、Barbara Monti、Doriano Lamba、Rosanna Caliandro、Alessandro Pesaresi、Xavier Brazzolotto、Anne-Julie Gastellier、Florian Nachon、Jaroslav Pejchal、Michaela Jarosova、Vendula Hepnarova、Daniel Jun、Martina Hrabinova、Rafael Dolezal、Jana Zdarova Karasova、Martin Mzik、Zdena Kristofikova、Jan Misik、Lubica Muckova、Petr Jost、Ondrej Soukup、Marketa Benkova、Vladimir Setnicka、Lucie Habartova、Marketa Chvojkova、Lenka Kleteckova、Karel Vales、Eva Mezeiova、Elisa Uliassi、Martin Valis、Eugenie Nepovimova、Maria Laura Bolognesi、Kamil Kuca

  DOI：10.1016/j.ejmech.2019.02.021

  日期：2019.4

  A combination of tacrine and tryptophan led to the development of a new family of heterodimers as multi-target agents with potential to treat Alzheimer's disease. Based on the in vitro biological profile, compound S-K1035 was found to be the most potent inhibitor of human acetylcholinesterase (hAChE) and human butyrylcholinesterase (hBChE), demonstrating balanced IC50 values of 6.3 and 9.1 nM, respectively

  他克林和色氨酸的结合导致了新的异二聚体家族的发展，作为具有治疗阿尔茨海默氏病潜力的多靶标药物。根据体外生物学特征，发现化合物S -K1035是人乙酰胆碱酯酶（h AChE）和人丁酰胆碱酯酶（h BChE）的最有效抑制剂，其平衡IC 50值分别为6.3和9.1 nM。对于所有他克林-色氨酸异二聚体，对h AChE以及对h BChE的良好抑制作用都被归因于这两个药效基团之间5至8个碳原子的最佳间隔区长度。小号-K1035抑制A也显示出良好的能力β 42自聚集（50μM58.6±5.1％）以及ħ胆碱酯酶诱导的阿β 40聚集（在100μM48.3±6.3％）。Tc AChE与S -K1035的复合物的X射线晶体学分析指出了所应用的杂交策略的实用性，并且由两种K1035对映异构体与h BChE的复合物确定的结构可以解释S -K1035的更高抑制效力。其他体外评估预测了S -K1035的能力跨越血脑屏
• Exploring Structure-Activity Relationship in Tacrine-Squaramide Derivatives as Potent Cholinesterase Inhibitors
  作者：Barbora Svobodova、Eva Mezeiova、Vendula Hepnarova、Martina Hrabinova、Lubica Muckova、Tereza Kobrlova、Daniel Jun、Ondrej Soukup、María Luisa Jimeno、José Marco-Contelles、Jan Korabecny

  DOI：10.3390/biom9080379

  日期：——

  the first drug to be approved for Alzheimer's disease (AD) treatment, acting as a cholinesterase inhibitor. The neuropathological hallmarks of AD are amyloid-rich senile plaques, neurofibrillary tangles, and neuronal degeneration. The portfolio of currently approved drugs for AD includes acetylcholinesterase inhibitors (AChEIs) and N-methyl-d-aspartate (NMDA) receptor antagonist. Squaric acid is a versatile

  他克林是第一种被批准用于阿尔茨海默氏病（AD）治疗的药物，可作为胆碱酯酶抑制剂。AD的神经病理学特征是富含淀粉样蛋白的老年斑，神经原纤维缠结和神经元变性。目前批准用于AD的药物组合包括乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEIs）和N-甲基-d-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂。方酸是一种通用的结构支架，能够轻松转化为具有氢键供体和受体基团的带有酰胺的化合物，并可能与互补位点产生多重相互作用。考虑到相对简单的合成方法和方酰胺基序的其他有趣特性（刚性，芳族特征，氢键形成），我们将该支架与不同的基于他克林的衍生物结合在一起。在这项研究中，我们开发了21种新颖的二聚体，将方酸与他克林，6-氯他克林或7-甲氧基他克林混合，代表各种AChEI。使用HepG2细胞系评估了所有新衍生物的抗胆碱酯酶活性，细胞毒性，并进行了筛选，以预测其穿越血脑屏障的能力。在这项贡献中，我们还报告了这些酶活性位点上最有效的AChE和BC
• Design, synthesis and evaluation of novel tacrine–rhein hybrids as multifunctional agents for the treatment of Alzheimer's disease
  作者：Su-Yi Li、Neng Jiang、Sai-Sai Xie、Kelvin D. G. Wang、Xiao-Bing Wang、Ling-Yi Kong

  DOI：10.1039/c3ob42010h

  日期：——

  A series of tacrine–rhein hybrid compounds have been designed and synthesized as novel multifunctional potent ChE inhibitors. Most of the compounds inhibited ChEs in the nanomolar range in vitro effectively. Compound 10b was one of the most potent inhibitors and was 5-fold more active than tacrine toward AChE, and it also showed a moderate BuChE inhibition with an IC50 value of 200 nM. Kinetic and molecular modeling studies of 10b also indicated that it was a mixed-type inhibitor binding simultaneously to the active and peripheral sites of AChE. In inhibition of the AChE-induced Aβ aggregation assay, compound 10b (70.2% at 100 μM) showed the greatest inhibitory activity. In addition, 10b showed metal-chelating property and low hepatotoxicity. These results suggested that 10b might be an excellent multifunctional agent for AD treatment.

  一系列他克林-雷琐酸杂合化合物被设计并合成作为新型多功能的强效胆碱酯酶抑制剂。其中大多数化合物在体外有效地抑制了胆碱酯酶，抑制浓度在纳摩尔范围内。化合物10b 是最强的抑制剂之一，对乙酰胆碱酯酶（AChE）的活性比他克林高 5 倍，并且对丁酰胆碱酯酶（BuChE）表现出中等抑制作用，其 IC50 值为 200 nM。动力学和分子建模研究也表明 10b 是一种混合型抑制剂，同时结合 AChE 的活性位点和外周位点。在抑制 AChE 诱导的 Aβ 聚集实验中，10b（在 100 μM 下为 70.2%）显示出最大的抑制活性。此外，10b 表现出金属离子络合性质和低肝毒性。这些结果表明 10b 可能是一种优秀的多功效药物，用于阿尔茨海默病的治疗。
• The concept of hybrid molecules of tacrine and benzyl quinolone carboxylic acid (BQCA) as multifunctional agents for Alzheimer's disease
  作者：V. Hepnarova、J. Korabecny、L. Matouskova、P. Jost、L. Muckova、M. Hrabinova、N. Vykoukalova、M. Kerhartova、T. Kucera、R. Dolezal、E. Nepovimova、K. Spilovska、E. Mezeiova、N.L. Pham、D. Jun、F. Staud、D. Kaping、K. Kuca、O. Soukup

  DOI：10.1016/j.ejmech.2018.02.083

  日期：2018.4

  designed based on multi-target directed ligands (MTLDs) paradigm, synthesized and evaluated in vitro as inhibitors of human acetylcholinesterase (hAChE) and human butyrylcholinesterase (hBChE). Tacrine moiety is represented herein as 7-methoxytacrine, 6-chlorotacrine or unsubstituted tacrine forming three different families of seven members, i.e. 21 compounds in overall. Introducing BQCA, a positive modulator

  基于多靶标定向配体（MTLD）范例设计了新型他克林-苄基喹诺酮羧酸（tacrine-BQCA）杂种，并在体外合成并评估了其作为人乙酰胆碱酯酶（h AChE）和人丁酰胆碱酯酶（h BChE）的抑制剂。他克林部分在本文中表示为形成七个成员的三个不同家族（即总共21种化合物）的7-甲氧基他克林，6-氯他克林或未取代的他克林。引入BQCA（一种M1毒蕈碱型乙酰胆碱受体（mAChRs）的正调节剂），通过Fluo-4 NW分析对中国仓鼠卵巢（CHO-M1WT2）细胞系评估了新型化合物对M1 mAChRs的作用。所有新颖的他克林-BQCA杂种均能够阻断hAChE和h BChE在微摩尔至纳摩尔范围内。发现5p的h AChE动力学曲线是混合型的，这与我们的对接实验一致。此外，通过PAMPA测定法评估了选定的配体对HepG2细胞系的潜在肝毒性和通过血脑屏障的推测渗透性。尚未确认BQCA部分对M1 mAChRs
• Novel Tacrine-Hydroxyphenylbenzimidazole hybrids as potential multitarget drug candidates for Alzheimer's disease
  作者：Asha Hiremathad、Rangappa S. Keri、A. Raquel Esteves、Sandra M. Cardoso、Sílvia Chaves、M. Amélia Santos

  DOI：10.1016/j.ejmech.2018.02.023

  日期：2018.3

  directed drugs which, besides the capacity to recover the cholinergic neurons, can also target other AD hallmarks. The novel series of tacrine-hydroxyphenylbenzimidazole (TAC-BIM) hybrid molecules has been designed, synthesized and studied for their multiple biological activities. These agents showed improved AChE inhibitory activity (IC50 in nanomolar range), as compared with the single drug tacrine

  阿尔茨海默氏病（AD）是一种严重的年龄依赖性神经退行性疾病，影响数以百万计的人，目前尚无治愈方法。当前的治疗只能暂时改善认知症状。患者大脑的主要特征包括淀粉样蛋白斑块和神经原纤维缠结（神经元外部和内部）的积累，还有胆碱能的缺乏，氧化应激的增加和过渡金属离子的动态平衡。考虑到AD的多因素性质，我们在此报告了一系列潜在的多靶标定向药物的开发，该药物除了具有恢复胆碱能神经元的能力外，还可以靶向其他AD标志。设计了新型的他克林-羟苯基苯并咪唑（TAC-BIM）杂化分子系列，合成并研究了它们的多种生物活性。这些药物显示出改善的AChE抑制活性（IC与单药他克林（TAC）相比，其浓度在50纳摩尔范围内），并且对自诱导和铜诱导的Aβ聚集具有很高的抑制作用（高达75％）。它们还具有中等的自由基清除活性和金属螯合能力。此外，神经保护研究表明，所有这些测试的化合物都能够抑制神经元细胞中Aβ和Fe / AscH