曲奥舒凡 | 299-75-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 有机磺酸及其衍生物
• 中文名称: 曲奥舒凡
• 英文名称: treosulfan
• 英文别名: (2S,3S)-2,3-dihydroxybutane-1,4-diyl-dimethanesulfonate；L-threitol 1,4-bis(methanesulfonate)；L-threitol 1,4-bismethanesulfonate；treosulphan；L-threitol 1,4-bismethane sulfonate；TREO；[(2S,3S)-2,3-dihydroxy-4-methylsulfonyloxybutyl] methanesulfonate
• CAS: 299-75-2
• 化学式: C₆H₁₄O₈S₂
• 分子量: 278.304
• InChiKey: YCPOZVAOBBQLRI-WDSKDSINSA-N

物化性质

• 熔点：
  76-78 °C
• 沸点：
  359.3°C (rough estimate)
• 密度：
  1.305 (estimate)
• 溶解度：
  丙酮（微溶）、DMSO（微溶）、甲醇（微溶）、水（微溶）
• 物理描述：
  Treosulphan is an odorless white crystalline powder. (NTP, 1992)
• 分解：
  When heated to decomposition it emits toxic fumes of /sulfur oxides/.

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -2.2
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  0.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  1.0
• 拓扑面积：
  144
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

ADMET

毒理性

• 致癌物分类

国际癌症研究机构致癌剂：特雷奥斯福兰

IARC Carcinogenic Agent:Treosulfan

来源:International Agency for Research on Cancer (IARC)

毒理性

• 致癌物分类

国际癌症研究机构（IARC）致癌物分类：1类：对人类致癌

IARC Carcinogenic Classes:Group 1: Carcinogenic to humans

来源:International Agency for Research on Cancer (IARC)

毒理性

• 致癌物分类

国际癌症研究机构专著：第26卷：(1981年)一些抗癌和免疫抑制剂 增刊第7卷：致癌性的总体评估：更新国际癌症研究机构专著第1至42卷，1987年；440页；ISBN 92-832-1411-0（已绝版） 第100A卷：(2012年)药品

IARC Monographs:Volume 26: (1981) Some Antineoplastic and Immunosuppressive Agents Volume Sup 7: Overall Evaluations of Carcinogenicity: An Updating of IARC Monographs Volumes 1 to 42, 1987; 440 pages; ISBN 92-832-1411-0 (out of print) Volume 100A: (2012) Pharmaceuticals

来源:International Agency for Research on Cancer (IARC)

毒理性

• 相互作用

L-丁硫氨酸-[S,R]-亚砜亚胺对阿霉素、ACNU（1-[(4-氨基-2-甲基-5-嘧啶基)甲基]-3-(2-氯乙基)-3-亚硝基脲，尼莫司丁）和长春新碱的毒性有轻微影响。L-丁硫氨酸-[S,R]-亚砜亚胺未能改变替尼泊苷或阿糖胞苷的毒性。L-丁硫氨酸-[S,R]-亚砜亚胺在两种细胞系中显著增强了烷化剂曲奥舒凡的敏感性，这一点通过细胞活力测定、原位DNA末端标记和定量DNA断裂分析得到了证实。认为曲奥舒凡通过形成活性环氧物质来介导毒性。

L-buthionine-[S,R]-sulfoximine had minor effects on the toxicity of doxorubicin, ACNU (1-[(4-amino-2-methyl-5-pyrimidinyl)methyl]-3-(2-chloroethyl)-3-nitrosou rea, nimustine) and vincristine. L-buthionine-[S,R]-sulfoximine failed to alter teniposide or cytarabine toxicity. L-buthionine-[S,R]-sulfoximine induced prominent sensitization to the alkylating agent, treosulfan, in both cell lines, as assessed by viability assays, in situ DNA end labeling and quantitative DNA fragmentation. Treosulfan is thought to mediate toxicity via formation of reactive epoxides.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 解毒与急救

基本治疗：建立专利气道。如有必要，进行吸痰。观察呼吸不足的迹象，如有需要，协助通气。通过非循环呼吸面罩以10至15升/分钟的速度给予氧气。监测肺水肿，并在必要时进行治疗……。监测休克，并在必要时进行治疗……。预期可能出现癫痫，并在必要时进行治疗……。对于眼睛污染，立即用水冲洗眼睛。在运输过程中，用生理盐水连续冲洗每只眼睛……。不要使用催吐剂。对于误食，如果患者能吞咽、有强烈的干呕反射且不流口水，则用水冲洗口腔，并给予5毫升/千克，最多200毫升的水进行稀释……。在去污后，用干燥的无菌敷料覆盖皮肤烧伤……。/毒药A和B/

Basic treatment: Establish a patent airway. Suction if necessary. Watch for signs of respiratory insufficiency and assist ventilations if needed. Administer oxygen by nonrebreather mask at 10 to 15 L/min. Monitor for pulmonary edema and treat if necessary ... . Monitor for shock and treat if necessary ... . Anticipate seizures and treat if necessary ... . For eye contamination, flush eyes immediately with water. Irrigate each eye continuously with normal saline during transport ... . Do not use emetics. For ingestion, rinse mouth and administer 5 ml/kg up to 200 ml of water for dilution if the patient can swallow, has a strong gag reflex, and does not drool ... . Cover skin burns with dry sterile dressings after decontamination ... . /Poison A and B/

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

在一项关于胶囊制剂中曲奥舒凡生物利用度的药理学研究中，对复发性卵巢癌患者进行了交替剂量的口服和静脉注射（i.v.）曲奥舒凡治疗，每日剂量为1.5或2.0克，持续5至8天。口服与静脉给药的生物利用度比率（f）计算为0.97 ± 0.18（平均值 ± 标准差），使用的参数是口服AUC = 82.1 ± 39.4 ug/ml hr和静脉注射AUC = 85.4 ± 30.3 ug/ml hr。静脉注射后峰值血浆浓度cmax（29 ± 14 ug/ml 对比 65 ± 23 ug/ml）显著较高（P < 0.01），口服给药后的tmax为1.5 ± 0.34小时。曲奥舒凡的终末半衰期约为1.8小时。在24小时内，母化合物的平均尿排泄量约为给药总剂量的15%（范围6-26%）。一种可行且可靠的口服曲奥舒凡制剂可能为长期低剂量门诊治疗恶性疾病患者提供基础。

In a pharmacologic study of the bioavailability of treosulfan in a capsule formulation, patients with relapsed ovarian carcinoma were treated with alternating doses of oral and intravenous (i.v.) treosulfan of 1.5 or 2.0 g daily for 5 to 8 days. ... The bioavailability ratio (f) of oral to i.v. administration was calculated as 0.97 + or - 0.18 (mean + or - SD) using the values AUC oral = 82.1 + or- 39.4 ug/ml hr and AUC i.v. = 85.4 + or - 30.3 ug/ml hr. The peak plasma concentration cmax (29 + or - 14 ug/ml vs 65 + or - 23 ug/ml) was significantly (P < 0.01) higher after i.v. administration and the tmax after oral administration was 1.5 + or - 0.34 hr. The terminal half-life of treosulfan was about 1.8 hr. The mean urinary excretion of the parent compound was about 15% of the administered total dose over 24 hr (range 6-26%). ... A feasible and reliable oral treosulfan formulation could provide the basis for the development of long-term low-dose outpatient treatment of patients with malignant diseases.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险等级：
  6.1(b)
• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  6.1(b)
• 危险品运输编号：
  UN 2811
• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

生物活性

Treosulfan (NSC 39069, Treosulphan) 是一种用于常规和大剂量化疗方案的烷基化药物。这种化合物对胰腺癌细胞系具有强大的细胞毒性。

靶点

• DNA 烷基化剂

体外研究

Treosulfan 是一种烷基化剂，能够抑制多种癌症细胞系，例如 Panc-1、Miapaca-2 和 Capan-2 细胞，其半数抑制浓度（IC50）分别为 3.6 μg/mL、1.8 μg/mL 和 2.1 μg/mL。在 100 μg/mL 浓度下，Treosulfan 对这些细胞系表现出近 100% 的细胞毒性。

Treosulfan (0.1-100 μg/mL) 与 LY 188011 联合使用时，能增强对癌细胞的活性。然而，在某些情况下 Treosulfan （1、2.5、5 μg/ml）与 5-FU（0.1、0.25、0.5 μg/ml）联合使用会出现拮抗作用，特别是在中高浓度下影响 Panc-1 细胞，并且在所有剂量下对 Miapaca-2 细胞也有类似作用。Treosulfan (800 μg/mL) 显著减少红细胞前向散射，增加 Annexin-V 结合细胞的比例、细胞内钙离子浓度 [Ca2+]i 和 ROS 生成。

体内研究

在小鼠中，Treosulfan（1.5 g/kg/天）能够迅速引起骨髓抑制，并耗尽脾脏中的 B 细胞和 T 细胞。Treosulfan（1.5 g/kg/天）仅短暂地促进脾细胞产生白细胞介素-2，并且在小鼠中对肿瘤坏死因子-α 和/或 IFN-γ 的合成没有明显的显著影响。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  曲奥舒凡 在 potassium hydroxide 作用下， 以 乙醚 、 水 为溶剂， 以55%的产率得到(2S)-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基]环氧乙烷
  参考文献：
  名称：

  2,2'-生物环氧乙烷的手性。

  摘要：

  合成了2,2'-生物环氧乙烷的两种对映异构体，并通过旋光法，振动圆二色性（VCD）和拉曼光学活性（ROA）在各种溶剂中彻底研究了它们的手性。在B3LYP / AUG-CC-pVTZ水平密度泛函理论（DFT）计算显示三个构象（存在ģ +，g ^ - ，和顺式分别为51，44和5％吉布斯种群的分离的分子，） 。两个主要的构象异构体的人口比例进行了修改为显示更高介电常数（溶剂ģ -形式降低，而G ^ +形式增加）。通过使用可极化连续体模型（PCM），通过与时间有关的DFT计算可以正确地再现特定溶剂在不同旋光度值下的行为，但对于苯，必须使用显式溶剂模型。最后，VCD和ROA光谱完全由DFT / PCM计算为玻尔兹曼平均再现ģ +和G ^ -构象。

  DOI：

  10.1002/chir.22814
• 作为产物：
  描述：

  2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4,5-二甲醇 (4S,5S)-4,5-二甲烷磺酸酯 在 甲烷磺酸 作用下， 以 乙醇 、 水 为溶剂， 以85%的产率得到曲奥舒凡
  参考文献：
  名称：

  2,2'-生物环氧乙烷的手性。

  摘要：

  合成了2,2'-生物环氧乙烷的两种对映异构体，并通过旋光法，振动圆二色性（VCD）和拉曼光学活性（ROA）在各种溶剂中彻底研究了它们的手性。在B3LYP / AUG-CC-pVTZ水平密度泛函理论（DFT）计算显示三个构象（存在ģ +，g ^ - ，和顺式分别为51，44和5％吉布斯种群的分离的分子，） 。两个主要的构象异构体的人口比例进行了修改为显示更高介电常数（溶剂ģ -形式降低，而G ^ +形式增加）。通过使用可极化连续体模型（PCM），通过与时间有关的DFT计算可以正确地再现特定溶剂在不同旋光度值下的行为，但对于苯，必须使用显式溶剂模型。最后，VCD和ROA光谱完全由DFT / PCM计算为玻尔兹曼平均再现ģ +和G ^ -构象。

  DOI：

  10.1002/chir.22814

文献信息

• Synthesis of chiral nonracemic diols via nucleophilic opening of (S,S)-1,2,3,4-diepoxybutane
  作者：Paul N. Devine、Taeboem Oh

  DOI：10.1016/s0040-4039(00)92111-7

  日期：1991.2

  (S,S)-1,2,3,4-diepoxybutane was synthesized from (R,R)-dimethyl tartrate. Nucleophilic opening of this diepoxybutane gave a convenient method for generating a variety of chiral nonracemic diols.

  由（R，R）-酒石酸二甲酯合成（S，S）-1，2，3，4-二环氧丁烷。该二环氧丁烷的亲核开口为产生各种手性非外消旋二醇提供了便利的方法。
• Transition metal promoted acetylene isomerisation reactions in organic synthesis: A synthesis of (+)-(4S,5S) —muricatacin
  作者：Peter Quayle、Shopna Rahman、John Herbert

  DOI：10.1016/0040-4039(95)01681-7

  日期：1995.10

  An acetylene —vinylidene rearrangement has been employed as a key step in the enantiospecific synthesis of (+)-(4S,5S) —muricatacin.

  乙炔-亚乙烯基重排已被用作（+）-（4S，5S）-多卡他霉素的对映体特异性合成中的关键步骤。
• Platinum(II) complex and processes for preparing the same
  申请人：Sunkyong Industries, Ltd.

  公开号：US05395947A1

  公开（公告）日：1995-03-07

  Disclosed herein are novel platinum(II) complexes having a potent anti-tumor activity which are represented by the formula (1), ##STR1## wherein R.sub.1 and R.sub.2, which may be the same or different, are a hydrogen atom or a C.sub.1-4 alkyl group, respectively, or jointly form a cycloalkane group together with the carbon atom attached thereto; two Xs jointly form a group represented by formula (a) or (b) wherein, R.sub.3 is a hydrogen atom or a methyl group; R.sub.4 and R.sub.5, which may be the same or different, are a hydrogen atom or a C.sub.1-4 alkyl group, respectively, or jointly form a cyclobutane together with the carbon thereto; and the absolute configurations at the respective chiral centers in the 4,5-bis(aminomethyl)-1,3-dioxolane moiety are (4R,5R) or (4S,5S); processes for the preparing the same; and their use for treating animal or human cancer. Further, disclosed herein are novel intermediates useful for the preparation of the platinum(II) complexes and processes for preparing said intermediates.

  本文披露了具有强效抗肿瘤活性的新型铂（II）配合物，其化学式为（1），其中R.sub.1和R.sub.2，可以相同也可以不同，分别为氢原子或C.sub.1-4烷基基团，或者与连接的碳原子共同形成环烷基基团；两个X共同形成由化学式（a）或（b）表示的基团，其中，R.sub.3为氢原子或甲基基团；R.sub.4和R.sub.5，可以相同也可以不同，分别为氢原子或C.sub.1-4烷基基团，或者与碳原子共同形成环丁烷基团；以及4,5-双(氨甲基)-1,3-二氧杂环戊烷基团中各立体中心的绝对构型为（4R,5R）或（4S,5S）；制备这些配合物的方法；以及它们用于治疗动物或人类癌症的用途。此外，本文还披露了用于制备铂（II）配合物的新型中间体以及制备这些中间体的方法。
• Truly Catalytic and Chemoselective Cleavage of Benzylidene Acetal with Phosphomolybdic Acid Supported on Silica Gel
  作者：Ponminor Senthil Kumar、Gaddale Devanna Kishore Kumar、Sundarababu Baskaran

  DOI：10.1002/ejoc.200800963

  日期：2008.12

  the chemoselective cleavage of benzylidene acetals having sensitive functional groups under mild conditions. It is easy to perform on large scale owing to minimal catalyst loading (0.5 mol-%). Several sensitive functional groups such as TBDPS ether, -OMs, -OAc, allyl ether, N-Boc, N-Fmoc and N-Cbz are stable under the reaction conditions. In addition, benzylidene acetal is selectively cleaved in the

  硅胶负载的磷钼酸为在温和条件下化学选择性裂解具有敏感官能团的亚苄基乙缩醛提供了一种真正的催化方法。由于最小的催化剂负载量 (0.5 mol-%)，它很容易大规模进行。几个敏感的官能团，如 TBDPS 醚、-OMs、-OAc、烯丙基醚、N-Boc、N-Fmoc 和 N-Cbz 在反应条件下是稳定的。此外，亚苄基缩醛在异亚丙基缩酮存在下被选择性裂解。
• Combination of chemotherapy and oxidative stress to enhance cancer cell apoptosis
  作者：Xinming Li、Yanan Hou、Jintao Zhao、Jin Li、Song Wang、Jianguo Fang

  DOI：10.1039/c9sc05997k

  日期：——

  The 1,2-diselenolane unit is a general scaffold to construct glutathione-dependent prodrugs that show increased potency to cancer cells, and workviaa combination of chemotherapy and oxidative stress.

  1,2-二硒环戊烷单元是构建依赖谷胱甘肽的前药的通用支架，表现出对癌细胞增强的效力，并通过化疗和氧化应激的组合发挥作用。